中醫(yī)對(duì)慢性肝炎引起的肝纖維化辯證及治療

閆盎然，馮一丹，呂蕊花

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000)

0 引言

據(jù)統(tǒng)計(jì)世界上約有2.48 億人患有慢性乙型病毒性肝炎[1]，若無有效干預(yù)可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，進(jìn)而引起肝衰竭、肝癌等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，給患者造成極大的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，雖然有新藥不斷研發(fā)和原有抗病毒藥物作用的不斷完善，但完全治愈慢性乙型病毒性肝炎仍是一項(xiàng)有待攻克的難關(guān)，因此，在肝纖維化演變成肝癌前加以干預(yù)是非常必要的。中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，且經(jīng)過長(zhǎng)期實(shí)踐對(duì)比，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)對(duì)于一些重大慢性疾病的治療優(yōu)于西醫(yī)。近年來，中醫(yī)大力發(fā)展中西醫(yī)結(jié)合治療方式，兼并兩者優(yōu)點(diǎn)以達(dá)到治療疾病的目的，在慢性肝炎肝纖維化的治療方面積累了豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，產(chǎn)生了許多的有效經(jīng)方，且經(jīng)過臨床實(shí)踐證明其療效顯著，在為推進(jìn)人類對(duì)慢性肝炎引起的肝纖維化的治愈方面做出了巨大貢獻(xiàn)。本文就中醫(yī)在慢性肝炎引起的肝纖維化方面的辯證治療進(jìn)行論述。

1 中醫(yī)對(duì)肝纖維化、肝硬化的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)與診治經(jīng)驗(yàn)

中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化和肝硬化多屬于“脅痛”、“積聚”等范疇。據(jù)2019 年《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》顯示，中醫(yī)將慢性肝炎肝纖維化分為5 型，分別包括：肝郁脾虛、淤血阻絡(luò)、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛、濕熱中阻等[2]。中醫(yī)認(rèn)為慢性病毒性肝炎病機(jī)復(fù)雜，多由濕熱毒邪蘊(yùn)郁血分，日久傷及臟腑氣血。導(dǎo)致虧損性變化和或失調(diào)性變化，按照病情的發(fā)展由輕到重表示為：濕熱中阻型＜肝郁脾虛型＜肝腎陰虛型和脾腎陽(yáng)虛型＜瘀血阻絡(luò)型。據(jù)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和分期(診斷采用2000 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)，肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的診療標(biāo)準(zhǔn))將肝纖維化程度分為5 期：S0 期為無肝纖維化＜S1 期為匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限于竇周及小葉內(nèi)纖維化，小葉結(jié)構(gòu)完整，沒有纖維間隔形成＜S2 期為匯管區(qū)周圍纖維化，維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)大部分保留＜S3 期為纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)系統(tǒng)紊亂，但沒有形成肝硬化，纖維條索還沒有完全包繞＜S4 期為早期肝硬化或肝硬化[3]。王中甫等[4]在慢性肝炎肝纖維化的中醫(yī)癥狀聚類及分期中選擇285 例慢性肝炎肝纖維化患者，通過病理組織學(xué)檢查肝纖維化分期，觀察中醫(yī)癥狀表現(xiàn)，采用簡(jiǎn)單對(duì)應(yīng)分析中醫(yī)證候分布與肝纖維化分級(jí)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證偏重于肝纖維化s0,濕熱內(nèi)蘊(yùn)證偏重于S1,氣滯血淤證偏重于S2,氣陰兩虛證偏重于S3,肝腎兩虧證偏重于S4。說明了中醫(yī)對(duì)肝纖維化治療時(shí)有效、獨(dú)到的辯證，其分類方法有相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

2 常見中藥治療慢性肝炎引起的肝纖維化臨床研究

中醫(yī)講究辯證治療，經(jīng)過長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)積累對(duì)于不同病人、病癥、病因引起的肝纖維化常采取各種不同的治療方式方法，產(chǎn)生了一些相關(guān)治療肝纖維化的有效經(jīng)方。常見中成藥方有：扶正化瘀膠囊或片劑、復(fù)方鱉甲軟肝片、安洛化纖丸、復(fù)方861合劑、大黃蟅蟲丸、強(qiáng)肝膠囊等，經(jīng)過我國(guó)許多現(xiàn)代研究結(jié)果顯示對(duì)肝纖維化治療有顯著療效。此外，其他傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，如強(qiáng)肝膠囊、疏肝理脾片、柔肝沖劑、丹芍沖劑等，經(jīng)典方如鱉甲煎丸與小柴胡湯等，均被報(bào)道有不同程度的抗肝纖維化作用。近年來隨著科技的進(jìn)步與研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期有效的抗病毒治療有助于逆轉(zhuǎn)乙型肝炎肝纖維化[5,6]。因此我們中醫(yī)傳統(tǒng)文化也與時(shí)俱進(jìn)，在治療肝纖維化方面不斷改革創(chuàng)新，將中西醫(yī)優(yōu)點(diǎn)結(jié)合，力求得到更快速有效的肝纖維化治療方法，于是中西醫(yī)聯(lián)合藥物治療肝纖維化的新型治療方式出現(xiàn)了，將抗病毒等病因治療的西藥與肝纖維化干預(yù)的中藥相結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以提高慢性肝炎肝纖維化的臨床治療效果，目前中西醫(yī)聯(lián)合用藥方面治療肝纖維化方式主要有以下幾類藥物：

2.1 扶正化瘀膠囊/片劑+核苷(酸)類藥物

有學(xué)者采用Meta 分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)核苷(酸)類抗病毒藥物與扶正化瘀膠囊聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乙型肝炎肝纖維化的療效。治療24～48 周后比較患者肝纖維化血清標(biāo)志物、肝功能、脾厚度的改善程度，核苷(酸)類藥物+扶正化瘀膠囊聯(lián)合組明顯優(yōu)于單用核苷(酸)類藥物組[7]。另有研究表明針對(duì)乙型肝炎早期肝硬化“初治”與“治療后”患者進(jìn)行扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋聯(lián)合的治療，開展大樣本的臨床研究，以肝組織病理為主要終點(diǎn)指標(biāo)，比較聯(lián)合方案較簡(jiǎn)單的抗病毒治療方法的優(yōu)勢(shì)，部分已完成的研究結(jié)果表明：中西醫(yī)結(jié)合進(jìn)行治療的方法能夠有效促進(jìn)恩替卡韋經(jīng)治、HBV DNA 陰性但依然具有高度肝纖維化患者的肝組織逆轉(zhuǎn)，并改善患者的肝臟硬度與肝功能[8]。

2.2 復(fù)方鱉甲軟肝片+核苷(酸)類藥物

彭虹、劉天昭等[9]在評(píng)價(jià)核苷類藥物(阿德福韋酯或恩替卡韋)聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，核苷類藥物聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片可有效快速改善慢性肝炎引起的肝纖維化的程度。另一項(xiàng)研究結(jié)果也證明了慢性乙型肝炎患者實(shí)施核苷類藥物聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療對(duì)抗纖維化能有效改善患者的纖維化且治療成效顯著，與對(duì)照組之間存在顯著差異[10]。

2.3 安絡(luò)化纖丸+核苷(酸)類藥物

在分析研究安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物在慢性乙型肝炎肝纖維化中的應(yīng)用效果實(shí)驗(yàn)中，選取98 例慢性乙型肝炎肝纖維化患者進(jìn)行研究，治療效果顯示應(yīng)用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化，可顯著緩解患者肝區(qū)疼痛，同時(shí)可有效降低患者的各項(xiàng)肝纖維化指標(biāo)，療效顯著[11]。熊宴、羅新華等在系統(tǒng)評(píng)估用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎肝纖維化的效果實(shí)驗(yàn)中，以中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)等作為檢索平臺(tái)，采用計(jì)算機(jī)檢索的方式檢索2010 年至2017 年期間上述數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療乙肝肝纖維化且設(shè)置隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，對(duì)檢索到的文獻(xiàn)中的內(nèi)容和數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，總結(jié)用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療乙肝肝纖維化的效果。大數(shù)據(jù)結(jié)果顯示安絡(luò)化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類藥物治療乙型肝炎引起的肝纖維化有良好的效果[12]。

此外，尚有許多針對(duì)乙型肝炎肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合藥物：阿德福韋酯聯(lián)合丹參片、大黃蟄蟲丸聯(lián)合恩替卡韋、重組人γ-干擾素聯(lián)合安絡(luò)化纖丸、強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合拉米夫定等，經(jīng)研究顯示對(duì)乙型肝炎引起的肝纖維化都有很好的治療效果且療效明顯優(yōu)于單個(gè)藥物及藥方。說明中醫(yī)及中藥在治療肝纖維化方面療效確切，中醫(yī)與西醫(yī)結(jié)合兩者互補(bǔ)在治療肝纖維化方面療效顯著，配合著不斷的深入研究在治療慢性肝炎引起的肝纖維化方面有很好的前景。

3 中藥治療肝纖維化的發(fā)展及展望

中藥對(duì)于治療肝纖維化的治療常有多方面的作用，通過多種途徑、多個(gè)靶點(diǎn)、多個(gè)層次發(fā)揮積極作用，但是每個(gè)作用的強(qiáng)度卻是比較弱的，導(dǎo)致中醫(yī)治療療程一般較長(zhǎng)。分析其原因，由于中藥成分復(fù)雜，加上人們之間體質(zhì)各異、成人與小孩身體素質(zhì)間的差異，適合治療的最佳藥量不同，加之人們對(duì)其他方面疾病有些藥物的使用，使病毒對(duì)于中西醫(yī)結(jié)合藥物中的許多核苷類藥物很容易就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，另外人與動(dòng)物的種屬差異的原因，使目前建立的肝纖維化模型的病理改變達(dá)不到呈階段性進(jìn)展、與人肝纖維化發(fā)病機(jī)制相似、可持續(xù)復(fù)制的要求等多種因素的影響，嚴(yán)重阻礙了中醫(yī)對(duì)乙型肝炎病毒分子生物學(xué)及所致疾病防治的研究，導(dǎo)致最終治療效果不理想[13-16]，因此中醫(yī)在中藥有效成分提取、造模方面還需要進(jìn)一步探索。隨著技術(shù)的發(fā)展，利用現(xiàn)代理論與技術(shù)，基于抗肝纖維化的藥物靶點(diǎn)，藥物化學(xué)與藥理學(xué)聯(lián)合篩查、發(fā)現(xiàn)有效成分或組分，開發(fā)出功效卓越、質(zhì)控可靠、機(jī)制清楚的新一代中藥產(chǎn)品，將成為未來中醫(yī)藥在抗肝纖維化藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)重要方向。利用中藥治療肝纖維化還有很的大提升空間。肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程其病理、病因可因各種因素發(fā)生多種方式的變化，除提高藥物研發(fā)者與臨床醫(yī)療工作者的自身業(yè)務(wù)水平之外，更須病人積極的參與態(tài)度，兩者配合才會(huì)有更好的效果。

本文就中醫(yī)診斷及中藥有效治療肝纖維化的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，通過查閱資料和文獻(xiàn)，在中醫(yī)判斷肝纖維化的進(jìn)程(不同發(fā)展階段)的辯證分析方法、治療技術(shù)手段，以及中醫(yī)抗肝纖維化常見中藥治療慢性肝炎肝纖維化臨床研究工作方面，對(duì)中醫(yī)治療肝纖維化最新的主要研究進(jìn)展情況進(jìn)行了系統(tǒng)闡述，在說明了中醫(yī)治療肝纖維化的方法有一定的科學(xué)理論依據(jù)及中藥治療肝纖維化有良好效果的同時(shí)，也提出了中醫(yī)在肝纖維化研究與治療中的不足。希望對(duì)中醫(yī)在探索治療肝纖維化方式方法的采用上能有所啟發(fā)。