子宮內膜異位癥治療新進展

金亞楠，張桂香

(1.承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院，河北 承德 067000)

0 引言

子宮內膜異位癥(Endometiosis，EMT) 就是子宮內膜組織出現在了子宮體以外的部位，簡稱內異癥[1]。其中最為常見的就是子宮內膜異位到了盆腔臟器和壁腹膜，導致的最為典型的癥狀就是繼發性痛經，進行性加重。隨著我們對內異癥的認識不斷的深入，我們越來越認識到內異癥不是一個“一刀切”的疾病，盡管它是一種良性疾病，但是卻有著惡性腫瘤的特征，包括浸潤性生長及復發性，作為一種“良性癌”需長期管理的理念已深入人心[2]。因此我們越來越認識到針對不同人群制定不同治療方案的重要性，將這種疾病視為一種慢性可管理疾病來進行診療。2013 年，世界子宮內膜異位癥協會指出，內異癥的治療重點在于緩解癥狀，改善生活，需要長期治療[3]。隨著對子宮內膜異位癥認識的增加，診治方法及后續的管理也在不停的進步。

1 內異癥的傳統治療方式

1.1 藥物治療

即利用藥物來對抗或是抑制卵巢的內分泌功能。

1.1.1 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)

研究表明，內異癥患者的子宮內膜包括異位內膜與在位內膜中COX-2 的含量與正常婦女相比均明顯升高[4]。NSAIDS可通過抑制環氧化酶(COX)減少前列腺素的合成從而減輕痛經癥狀。但由于抑制了COX-1，可導致一些不良反應，包括胃腸道反應及腎損傷等。近年來研究出的新型環氧化酶抑制劑可選擇性抑制COX-2 以減少不良反應。同時也有動物研究證實，COX-2 阻斷劑不僅可以減輕內異癥所帶來的痛經癥狀，還可以延緩疾病的進展。但由于其價格昂貴，目前臨床應用有限。

1.1.2 口服避孕藥

通過口服適量劑量避孕藥影響體內激素水平，負反饋抑制相應激素的釋放，使在位內膜和異位內膜萎縮。有指南建議：復方激素類避孕藥及低劑量孕激素類避孕藥為青少年內異癥相關疼痛的一線用藥[5]。同時內異癥術后規律服用避孕藥可使痛經的復發率降低40%-69%[6]。

1.1.3 孕激素

是治療內異癥的經典藥物，主要通過拮抗雄激素，對子宮內膜細胞增殖的降調節及促進細胞凋亡[7]。以前常用的包括醋酸甲羥孕酮、炔諾酮等。現有一新型口服藥物地諾孕素，調查顯示持續應用此藥6 個月后內異癥患者的盆腔疼痛指數較術前下降70%，且長期隨訪證實這些患者的疼痛復發率很低[8]。但有研究指出地諾孕素對于痛經的緩解與安慰劑療效無明顯差別同時不良反應明顯。

1.1.4 孕激素受體拮抗劑

最常用的即為米非司酮。自90 年代中后期即開始應用，發展前景良好。米非司酮與孕酮受體親和力高，與孕酮競爭結合受體，使孕激素受到拮抗導致月經改變。但并不會影響雌激素表達，因此不會出現低雌激素或是骨質疏松等[9]。但對于藥物的最適劑量以及遠期的不良后果有待于進一步研究，且停藥后易復發[10]。

1.1.5 睪酮類衍生物

臨床中常用的有孕三烯酮、達那唑等。孕三烯酮通過拮抗雌孕激素抑制子宮內膜脫落來達到治療的目的。達那唑與其作用相似，可以通過抑制卵巢內分泌功能使子宮內膜萎縮，以達到治療的目的，但不良反應較重。二者均有雄激素類藥物的不良反應[11]。

1.1.6 促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)

通過與GnRH 受體結合，促進LH 和FSH 的釋放，負反饋抑制垂體分泌促性腺激素的功能，從而抑制卵巢分泌性激素。是目前臨床中治療內異癥最為有效的藥物[12]，可用于輕度且有保守治療要求的患者，也可術后應用以降低復發率，同時還可以提升妊娠率[13]。但由于其抑制卵巢激素的分泌，長期應用會因體內低雌激素而出現陰道干燥、潮熱、失眠、骨質疏松等低雌激素癥狀。目前認為，用藥期間當雌二醇＜73pmol/L 時，應予以“反向添加”治療(addback therapy)[14]以延長用藥時間，減輕不良反應。

1.1.7 左炔諾孕酮宮內釋放系統(LNG-IUS)

大量臨床研究證明，左炔諾孕酮宮內釋放系統可顯著緩解內異癥患者的痛經癥狀[15]，使患者的癥狀得以改善。LNGIUS[16]含有左炔諾孕酮，可以調節患者的雌激素水平，作用于患者下丘腦及垂體，抑制排卵[17,18]，置入宮腔內后每天可恒定釋放LNG20g，持續作用時間為5 年[19]，但會增加陰道出血的風險。

1.2 手術治療

適用于藥物治療后癥狀不緩解，局部病變加劇或生育功能未恢復者、較大的卵巢內膜異位囊腫者。由于目前所研制的治療內異癥的藥物治標不治本，所能達到的只是緩解癥狀及延緩疾病進展，不能根治內異癥，因此在我國手術治療仍是首選方法。

1.2.1 手術類型

手術類型包括有保守手術、半保守手術及根治性手術。所謂保守手術即保留生育功能的手術，術中切除病變的組織，保留子宮及正常的卵巢組織。適用于有生育要求的育齡期女性。但術后復發率高，需要密切監測或長期用藥防止復發。半保守手術即切除病變組織及子宮，保留卵巢功能。這種可以有效緩解痛經癥狀且不會迅速出現絕經癥狀，但由于保留了正常的卵巢組織，因此術后還是有可能復發。同時術中在對卵巢進行操作時，難免會因手術操作包括剪切、電凝等對卵巢組織造成不良影響，使卵巢功能降低[20]。根治性手術即生育功能及卵巢功能均不保留，切除子宮和雙側卵巢，相對于保守手術及半保守手術來說，這種手術方式更為徹底，可以達到不再復發的目的。但可能在短期內出現圍絕經期癥狀。

1.2.2 手術方式

手術方式包括有開腹手術和腹腔鏡手術。近年來，隨著腹腔鏡技術的迅猛發展，由于其有創傷小、術后恢復快、美觀等優點，大多數患者選擇腹腔鏡手術。但有些患者患病時間長，腹腔內粘連嚴重，腹腔鏡手術進腹困難，需行開腹手術。目前腹腔鏡手術仍是國內外公認的診治內異癥的“金標準”。

2 內異癥治療新進展

2.1 新型藥物及其他藥物

第13 屆世界子宮內膜異位癥會議上，關于內異癥藥物治療的主要側重點仍然是口服促性腺激素釋放激素類藥物及地諾孕素。除此之外，還有一些研究團隊探究了抗血管新生藥物及ER 阻斷劑用于內異癥的治療[21]，尚無明確結論。2018 年法國婦產科醫師協會(CNGOF)及法國國家衛生管理局(HAS)頒布的《自營內膜異位癥的管理指南》指出：芳香化酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性孕激素受體激動劑和腫瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑均不推薦用于治療內異癥相關疼痛[5,22]。目前對于內異癥發生的研究，免疫學證據日益增多，卡介苗通過抑制腹膜植入的子宮內膜組織有望于成為新一代免疫藥物[23]。同時應用分子基因研制的血管形成抑制劑聯合免疫治療有很大的發展前景[24]。

2.2 手術治療方面

單孔腹腔鏡即通過單一入路通道進行手術，相較于傳統腹腔鏡手術而言，單孔腹腔鏡手術通過臍孔這一天然通道入路，可以減輕術后疼痛，使術后恢復更快，同時還可以有美容的效果，深受醫患歡迎[25]。但單孔腹腔鏡缺少操作三角、器械易碰撞、深部視覺缺失等都給術者的操作帶來了困難。為了解決這些困難，除了一些新型器械的出現以適應這種發展外，機器人輔助單孔腹腔鏡系統已研發上市，極大的促進了單孔腹腔鏡的發展。但單孔機器人器械因價格昂貴、制作困難等原因目前在國內尚未市場化。

2.3 輔助治療

其他的輔助治療還包括美國團隊所研究的母乳喂養史可以降低子宮內膜異位癥發病率，但是具體的原因還尚未研究通透。還包括我國所研究的中草藥對子宮內膜異位癥治療的作用。這些都還有賴于進一步的研究。