甲狀腺疾病與冠狀病毒肺炎的研究進(jìn)展

宋瑞，任艷霞，劉麗芳

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

1 新型冠狀病毒肺炎與ACE2

2019 年12 月起，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)多起病毒性肺炎病例。至2020 年3 月8 日，中國(guó)大陸共報(bào)告80868 例確診病例和3101 例死亡病例，中國(guó)和其他90 多個(gè)國(guó)家相繼受到影響[1,2]。隨后在2020 年3 月11 日，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布了新型冠狀病毒感染所致新型冠狀病毒肺炎的全球大流行[3,4]。其病原體已被證實(shí)是一種新型冠狀病毒(2019-nCoV)[2].國(guó)際病毒分類委員會(huì)(International Committee on Taxonomy of Viruses,ICTV)將該病毒命名為 Severe Acute Respiratory Syndrome Corona-virus 2，簡(jiǎn)稱SARS-CoV-2[3]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將該病毒引起的疾病命名為 COVID-19,中國(guó)稱之為新型冠狀病毒肺炎，簡(jiǎn)稱新冠肺炎[4]。既往病例研究發(fā)現(xiàn)感染新型冠狀病毒的患者主要表現(xiàn)為肺炎相關(guān)癥狀，包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸急促、肌痛或疲乏等[5,6]，提示新型冠狀病毒主要侵犯呼吸道，引起急性呼吸道癥狀。目前根據(jù)新型冠狀病毒肺炎發(fā)展趨勢(shì)將其分為三種主要類型：(1)輕微上呼吸道感染癥狀者；(2)慢性遷延性肺炎；(3)嚴(yán)重肺炎癥狀合并急性呼吸窘迫綜合征，需要實(shí)施復(fù)蘇措施者[7,8]。與此同時(shí)，新型冠狀病毒感染也可導(dǎo)致其他肺外癥狀，如消化系統(tǒng)(腹瀉、食欲不振、惡心和嘔吐等)、神經(jīng)系統(tǒng)(意識(shí)混亂和頭痛等)和心血管系統(tǒng)(心悸、胸悶和心臟損傷等)等[5,6]。從而導(dǎo)致其他并發(fā)癥包括繼發(fā)性細(xì)菌感染、急性腎損傷、感染性休克、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎等的發(fā)生發(fā)展[5,6]。大多數(shù)情況下，患者可以逐漸恢復(fù)，并且沒有后遺癥[9]。但是研究發(fā)現(xiàn)重癥新型冠狀病毒肺炎與患者的[8]高發(fā)病率和高死亡率密切相關(guān)。

與其他肺炎相關(guān)冠狀病毒(SARS-CoV)一樣[5], 新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (ACE2)作為宿主細(xì)胞受體[10-12]侵犯人體組織。新型冠狀病毒的這些肺外表現(xiàn)可能也與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 在各個(gè)部位的表達(dá)有關(guān)[13]。高表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 的肺細(xì)胞更容易被新型冠狀病毒[14]感染也證實(shí)了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 的重要作用。一項(xiàng)對(duì)99 名感染者的研究中發(fā)現(xiàn)，男性比女性更易感染，而患有基礎(chǔ)疾病的老年男性則更易感染[6]。亞洲男性[15]肺細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 表達(dá)的更豐富，可能部分解釋了男性對(duì)新型冠狀病毒感染敏感性更高的原因。但是由于納入的樣本數(shù)量較少，該研究的結(jié)果并不足以令人信服。同時(shí)有研究者發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 的表達(dá)水平在男性和女性、年輕人和老年人、亞洲人和非亞洲人種之間并無顯著差異[13]。并指出新型冠狀病毒和與其他肺炎相關(guān)冠狀病毒感染風(fēng)險(xiǎn)可能與性別、年齡或種族沒有顯著相關(guān)性[13]。新型冠狀病毒可以同等影響男性和女性，也可以同等的感染年輕人和老年人[16]。但新型冠狀病毒和與其他肺炎相關(guān)冠狀病毒感染的死亡風(fēng)險(xiǎn)，似乎與性別和年齡顯著相關(guān)，男性比女性、老年人比年輕人的風(fēng)險(xiǎn)更高[6,17,18]。

先天性免疫與適應(yīng)性免疫反應(yīng)在對(duì)抗外界入侵的新型冠狀病毒中發(fā)揮著重要作用。比較有趣的是，新型冠狀病毒感染后宿主免疫反應(yīng)在男性和女性、青年和老年人之間存在差異[6,19,13]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 的表達(dá)與免疫反應(yīng)在女性和年輕人的肺組織中呈陰性，而在男性和老年人的肺組織中呈陽性。也就是說，如果女性或年輕人被新型冠狀病毒感染，肺部高表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 使他們發(fā)生免疫抑制；而如果男性或老年人被新型冠狀病毒感染，肺部高表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 使他們發(fā)生免疫增強(qiáng)[13]。這種差異性可能部分的解釋了男性和女性、青年和老年人在新型冠狀病毒感染后的臨床結(jié)局明顯不同的原因[6,19]。

2 冠狀病毒肺炎肺炎與甲狀腺疾病

甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退通常由自身免疫性疾病引起的。其中彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves 病)和橋本氏甲狀腺炎分別是其最常見的原因。彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)和橋本氏甲狀腺炎被認(rèn)為由多種因素引起，其中約80%由遺傳因素決定，20%由環(huán)境因素決定[20]。某些病毒感染，其中包括細(xì)小病毒、愛潑斯坦巴爾病毒和丙型肝炎病毒均被認(rèn)為是導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂以及甲狀腺相關(guān)疾病的潛在環(huán)境誘因[21]。但目前并沒有直接證據(jù)表明，患有自身免疫性甲狀腺疾病的患者更容易感染病毒，包括感染新型冠狀病毒。但是某些亞群的甲狀腺相關(guān)疾病患者，如患有Graves 眼病并積極接受免疫抑制劑治療的患者，發(fā)展為嚴(yán)重冠狀病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的可能性會(huì)增加[22]。低血清總?cè)饧紫僭彼?T3)綜合征的發(fā)病機(jī)制已知與全身性疾病的發(fā)生有關(guān)[23]。嚴(yán)重的新型冠狀病毒肺炎預(yù)計(jì)會(huì)產(chǎn)生這種情況，特別是出現(xiàn)并發(fā)癥、情況危重時(shí)[22]。冠狀病毒肺炎患者中低水平三碘甲狀腺原氨酸(T3)和血清總甲狀腺素(T4)狀態(tài)既往也有報(bào)道。48 例冠狀病毒肺炎患者血清總?cè)饧谞钕僭彼?fT3)和血清游離甲狀腺素(fT4)水平在急性期分別降低94%和46%，而在恢復(fù)期分別降低90%和38%。與對(duì)照組相比，冠狀病毒肺炎患者血清促甲狀腺激素(TSH)濃度也明顯下降[24,25]。此外，有報(bào)道稱冠狀病毒感染會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，通常通過影響顱神經(jīng)引起嗅覺和味覺功能的減退[26]。或可導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退？在既往冠狀病毒相關(guān)肺炎流行期間，一組招募了61 名冠狀病毒肺炎幸存者(既往無內(nèi)分泌相關(guān)病史)的研究中也發(fā)現(xiàn)，有4 名(6.7%) 冠狀病毒肺炎患者檢測(cè)出現(xiàn)甲狀腺功能減退，其中3 例為中樞性甲狀腺功能減退，1例為原發(fā)性甲狀腺功能減退[27,28]。此次新型冠狀病毒肺炎大流行期間并未有新型冠狀病毒肺炎治療緩解后導(dǎo)致中樞性甲狀腺功能減退的相關(guān)報(bào)道。后續(xù)的研究或需要在新型冠狀病毒肺炎患者緩解后，評(píng)估中樞性甲狀腺功能減退的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39,40]。亞急性甲狀腺炎是一種自身免疫性疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全了解，但普遍認(rèn)為是由病毒感染或感染后炎癥反應(yīng)所致[29,30]。Brancatella 等人也于2020 年5 月首次報(bào)道了新型冠狀病毒相關(guān)的亞急性甲狀腺炎病例，并提出新型冠狀病毒可能是亞急性甲狀腺炎發(fā)生發(fā)展的重要因素[31]。2002 年冠狀病毒相關(guān)肺炎爆發(fā)期間，尸檢也發(fā)現(xiàn)肺炎相關(guān)冠狀病毒患者存在甲狀腺損傷[32]。大量細(xì)胞脫落并發(fā)生凋亡，甲狀腺濾泡上皮也有損傷[24]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 在甲狀腺組織中高表達(dá)[33]所致？尚未可知。既往研究已表明甲狀腺組織存在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 的高表達(dá)[13]。但在2004 年Y. Ding 等人的相關(guān)研究中，并未在甲狀腺組織找到冠狀病毒[34]。

此外，Leow[27]等人認(rèn)為冠狀病毒相關(guān)肺炎患者出現(xiàn)甲狀腺功能紊亂并不能用甲狀腺濾泡上皮的破壞[24]所解釋，可能與垂體功能障礙有關(guān)，也可能是一種“病態(tài)甲狀腺功能正常”的表現(xiàn)(常在重癥患者中觀察到的一種內(nèi)分泌綜合征)。多種機(jī)制促進(jìn)這種內(nèi)分泌綜合征的發(fā)生發(fā)展[27]，其中包括碘胸腺嘧啶脫碘酶、血清促甲狀腺激素(TSH)的分泌、甲狀腺激素與血漿蛋白的結(jié)合、外周組織中甲狀腺激素的轉(zhuǎn)運(yùn)以及甲狀腺激素受體活性的變化等，這種綜合征可能是對(duì)疾病急性期的一種生理適應(yīng)和/或病理反應(yīng)[20]。

甲狀腺功能亢進(jìn)患者服用抗甲狀腺藥物期間，約有0.2%-0.5%的患者會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L)或粒細(xì)胞缺乏癥(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L)，尤其是在治療的前幾個(gè)月[35,36]。患者出現(xiàn)急性的、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥，并出現(xiàn)發(fā)熱、咽喉痛和肌肉/關(guān)節(jié)疼痛等類似流感的癥狀[37]。可能與肺炎的癥狀重疊而在臨床難以鑒別，尤其是在新型冠狀病毒肺炎大流行期間。由于抗甲狀腺藥物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥與感染風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，因此，這種罕見的抗甲狀腺藥物副作用可能通過免疫抑制而促進(jìn)新型冠狀病毒肺炎的感染風(fēng)險(xiǎn)及其疾病進(jìn)展也未可知[22]。既往有研究者在淚滴中檢測(cè)到新型冠狀病毒 mRNA 表達(dá)，并證實(shí)結(jié)膜炎是新型冠狀病毒肺炎的一種表現(xiàn)形式[38]。因此，Graves 眼病患者特別是眼部軟組織明顯侵犯時(shí)，新型冠狀病毒肺炎的感染風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)顯著增高。

3 甲狀腺疾病在新冠期間的管理及治療

目前沒有直接的證據(jù)表明甲狀腺疾病患者更容易感染病毒。但是甲狀腺功能不受控制的患者，尤其是甲狀腺毒癥的患者，新型冠狀病毒肺炎的感染風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)升高[22]。因此強(qiáng)烈建議有甲狀腺功能障礙的患者繼續(xù)服用甲狀腺藥物以降低這一風(fēng)險(xiǎn)。此外約50%死于新型冠狀病毒肺炎[22]患者同時(shí)存在繼發(fā)性細(xì)菌感染，而抗甲狀腺藥物引起的中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥的存在極有可能增加繼發(fā)性細(xì)菌感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而影響疾病的嚴(yán)重程度。因此Dorota Dworakowska[22]等人提出，中性粒細(xì)胞減少癥患者應(yīng)考慮停用或減少抗甲狀腺藥物的用藥劑量，同時(shí)積極檢測(cè)血清中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，并根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和既往病史等，進(jìn)行新型冠狀病毒肺炎檢測(cè)。值得注意的是，在新型冠狀病毒肺炎感染后患者也可見血清淋巴細(xì)胞和血小板減少[41]，但這并不是抗甲狀腺藥物的停用指針[22]。

4 結(jié)語

雖然國(guó)內(nèi)疫情已得到有效控制，但國(guó)際疫情形勢(shì)仍然嚴(yán)峻，由于受感染人數(shù)空前，加上目前尚無有效治療或疫苗，新型冠狀病毒肺炎大流行仍在進(jìn)行。由陳薇院士團(tuán)隊(duì)研究的腺病毒載體重組新冠疫苗已率先進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)，或給人類帶來福音。