多重感官刺激療法在阿爾茨海默病病人中的應用研究進展

詹秀玲，劉 宏，王秀慧，何文英

1.中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八〇醫院,河北050082；2.河北醫科大學第二醫院

阿爾茨海默病（AD）是一種神經系統變性疾病，其與血管性癡呆（vascular dementia，VD）均為癡呆最常見類型，也是認知功能下降最常見的原因。已有研究顯示，我國AD 病人已達500 萬例，且隨著人口老齡化不斷加劇，其發病率呈現逐年升高趨勢[1‐2]。AD 病人多伴有抑郁、焦慮、行為異常等癡呆的精神行為癥狀。臨床研究顯示，AD 病人病程為5 年以上者出現至少一種癡呆精神行為癥狀的概率為97%以上[3]，嚴重影響病人生活質量。AD 發病機制復雜，藥物治療效果并不理想。多重感官刺激（multi‐sensory stimulation，MSS）療法以燈光、觸感、音樂、芳香為媒介為病人提供豐富的多感官環境，其通過刺激病人聽覺、視覺、觸覺、嗅覺等感官，有利于改善病人的不良行為及精神癥狀，提高病人生活質量[4‐5]。現對MSS 療法在AD 中的研究進行綜述，以期為今后MSS 療法在AD 病人中的應用完善提供借鑒和參考。

1 AD 概述及研究進展

1.1 AD 概述 美國老年研究所發布的新的AD 診斷標準（NIA‐AA 標準）指出，AD 可分為臨床前AD、AD引起的輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、AD 引起的癡呆3 個發展階段，其中臨床前AD指尚未出現AD 癥狀，但已出現早期AD 相關腦部改變；AD 引起的MCI 指雖然尚可進行日常活動，但已出現輕度認知功能衰退；AD 引起的癡呆指日常活動已經被嚴重的認知功能障礙干擾[6]。

AD 的發病機制尚不完全明確，部分研究者認為，大腦皮質及海馬部β 淀粉樣沉淀導致tau 蛋白過磷酸化、神經炎性斑及神經原纖維纏結形成與AD 發生及發展密切相關[7‐8]。正常生理狀態下，淀粉前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經α、β 等分泌酶酶解產生β 淀粉樣蛋白（β‐Amyloid，Aβ），并經泛素蛋白酶復合、吞噬等破壞、降解；而tau 蛋白則以非折疊無序屈曲的蛋白形式存在于神經細胞胞質中[9]。AD 病人APP 降解途徑被抑制，Aβ 單體肽聚集形成具有平行的、規則有序的β 折疊結構淀粉樣纖絲參與神經炎性斑的形成，影響神經細胞的正常生理功能；tau 蛋白形成規則非平行的β 折疊結構，進而參與神經原纖維纏結的形成，影響神經細胞的正常生理功能[10]。

1.2 AD 研究進展

1.2.1 AD 與精神行為癥狀的相關性研究 AD 病人多伴有躁動、離家出走、重復舉止、脫衣、夜間行為紊亂以及冷漠、焦慮、抑郁等精神行為癥狀。美國國家老化研究院與阿爾茨海默病協會指出，90%的AD 病人會出現精神行為癥狀，其中10%～25%會在發病早期出現抑郁癥狀，AD 病人抑郁整體發病率高達69.5%[11]，對病人的身體健康以及生活質量等造成了嚴重影響。尹長林等[12]研究后認為，AD 的發生、發展與大腦皮質、海馬萎縮密切相關，左側海馬可分為感知亞區、認知亞區和情感亞區，其中感知亞區和認知亞區具有對外界信息的編碼及記憶功能，AD 病人對外界感知功能下降，其精神行為癥狀的出現可能與其感知亞區和認知亞區病理性改變有關。

1.2.2 AD 與視覺的相關性研究 AD 病人存在視覺系統的病理改變，伴隨眼部結構和功能變化，在出現明顯的認知障礙前即可出現視力下降，尤其是近視力下降、顏色辨別能力與低亮度下識圖精確度明顯降低、對比敏感度出現明顯缺陷，致使病人隨病程進展而出現逐漸加重的讀寫困難等癥狀[13]。周澤芬等[14]研究顯示，雙重轉基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉積于視網膜的內叢狀層、感光層、神經節細胞層及神經纖維層而導致神經元損傷，可致視網膜神經節細胞減少、視網膜厚度下降進而影響視覺功能，出現下方視野缺損等癥狀；同時，雙重轉基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉積于視網膜血管壁也可致血管變稀疏及迂曲、血管分支模式復雜性降低、小靜脈狹窄進而影響視覺功能。Risacher等[15]研究證實，如果AD 病人在疾病早期組成視神經的神經節細胞軸突匯合即可出現視網膜神經節細胞丟失和視盤血流灌注改變進而導致視盤蒼白；交感神經和副交感神經系統缺陷以及視網膜神經節細胞或初級視覺皮質病變即可導致顏色辨別能力與低亮度下識圖精確度明顯降低；負責調控光度和運動感知的位于中樞神經系統膝狀核中的大細胞通路損傷即可導致對比敏感度缺陷。

1.2.3 AD 與嗅覺的相關性研究 臨床研究證實，AD病人可于早期出現嗅覺障礙，主要有嗅覺識別障礙和察覺障礙兩種表現形式，且嗅覺識別障礙比察覺障礙癥狀更為明顯，能夠作為早期診斷證據預測MCI 向AD 的轉化[16]。嗅覺察覺作為嗅覺感受器對氣味刺激的低級感知過程，并不需要高級認知功能的參與，而嗅覺識別除低級的嗅覺感知外，還有執行功能以及語義記憶等高級認知功能的參與。有學者提出，載脂蛋白E等位基因ε4 與AD 發生風險相關，50%以上的AD 病人攜帶載脂蛋白ε4，攜帶載脂蛋白ε4 的嗅覺障礙者AD 發生風險是無攜帶者的5 倍[17]；Aβ、tau 蛋白在嗅黏膜上皮細胞、嗅球等嗅覺系統沉積與AD 病人嗅覺障礙的發生及發展有關[18]。嗅球是第一個聚集Aβ 的腦結構，向小鼠等嚙齒類動物嗅球切片內注射可溶性Aβ，可抑制嗅球活性，導致嗅覺功能喪失，且該作用具有濃度及時間依賴性，隨著年齡增長，機體對Aβ 聚集的效應越來越敏感[19]。Wu等[20]在AbetaPPswe‐PS1dE9(AβPP/PS1)轉基因小鼠研究中發現，1～2 個月的小鼠Aβ 沉積在嗅黏膜上皮，3～4 個月的小鼠Aβ 即可蔓延至嗅球，6～7 個月的小鼠Aβ 則可擴散至前內嗅皮質、嗅核、海馬等，9～10 個月的小鼠Aβ 已到達中央皮質，即AD 早期Aβ 即可沉積于嗅球和嗅束，導致神經元變性死亡，進而引起嗅覺障礙。此外，主要由膽堿能神經元組成的Meynert 基底核位于基底前腦，其發出的神經纖維直接投射至大腦皮層廣泛區域及嗅球等。AD病人Aβ 可沉積于基底前腦，致使Meynert 基底核及斜角帶核膽堿能神經元嚴重丟失、投射至嗅球的纖維減少、乙酰 膽 堿（acetylcholine，Ach）合 成 釋放水平 降低[21]，進而導致嗅覺障礙。且Sundermann 等[22]研究發現，男性AD 病人嗅覺障礙明顯重于女性，可能與女性雌激素對認知功能具有保護作用，且男性分辨氣味時左側眶額皮層活性較差有關。

1.2.4 AD 與音樂記憶的相關性研究 音樂記憶是音樂認知最基本的能力，有利于改善個體認知功能。有研究者認為，AD 病人音樂記憶可完好保存[23]；也有研究者認為，AD 病人的音樂記憶能力隨病情發展而出現不同程度損害[24]。目前，在我國尚未檢索獲得AD病人音樂記憶相關影響因素及作用機制的研究，部分研究者探討了音樂對AD 病人語言、情緒、記憶及精神行為癥狀的影響[7,25]。

2 MSS 療法概述及其在AD 中的應用進展

2.1 MSS 療法概述 感官是人類自我認識、發展自身機能以及感知環境的必要條件，MSS 療法以燈光、觸感等為媒介為病人提供豐富的多感官環境，其利用病人自身的感官優勢，通過加大病人聽覺、視覺、觸覺、嗅覺等感官刺激[26]，以達到彌補視覺、觸覺等感官缺陷，改善病人異常精神行為癥狀的目的。MSS 療法起源于20 世紀70 年代的荷蘭，最初命名為Snoezelen，后由英國學者命名為多感官環境，并經不斷發展出現MSS 等名稱。

2.2 MSS 療法的操作方法 MSS 療法是由高科技產品與自然環境共同營造包含彩色壁紙、芳香設備、池塘、水柱、聚光變色燈、光纖噴束、幻彩鏡球、花園床、動感彩輪、植物等的環境，構建海洋、動物世界、瀑布流動、天空、蔬菜果園等多種場景的主題空間。主題空間設置完成后，病人進入其中，由MSS 小組成員或病人本人及其家屬通過調控空間內的設備變換場景，引導病人進行視覺、聽覺、觸覺、嗅覺及味覺刺激項目，也可與其他病人進行小組活動，通過與小組成員進行溝通建立良好的人際關系。每次MSS 療法治療結束后，醫務人員對病人活動及互動等情況進行總結分析，探尋病人感興趣的場景模式及小組活動方式，提高病人依從性及自我參與活躍度。

2.3 MSS 療法在AD 治療中的應用效果 MSS 療法在改善AD 病人精神行為、不良情緒及認知功能等方面 效 果 良 好[23‐24]。Maseda 等[7]研 究 顯 示，MSS 療 法 可顯著改善AD 病人躁動、離家出走、重復舉止、脫衣等非攻擊性生理行為與破壞性行為以及攻擊、掙脫等攻擊性行為。Houston[25]通過對比常規治療與MSS 療法干預效果發現，MSS 療法可顯著改善AD 病人憤怒、焦慮、不安以及悲傷等不良情緒，但對厭倦的改善效果不明顯。Cruz 等[27]研究發現，MSS 療法可顯著提高病人與照顧者的互動性，增加病人主動講話次數，促使病人更好地與他人交流、相處。

2.4 MSS 療法在AD 治療中的作用機制 AD 病人主要以腦細胞結構損壞、血管淀粉樣蛋白變性、廣泛性對稱性皮質萎縮、白質變性等為病理表現，抑郁癥病人大腦結構改變與AD 病人類似，因此，其發展為AD 的可能性遠高于AD 的自然發病[28]。MSS 療法以燈光、真實觸感等為媒介為病人提供聽覺、視覺、觸覺、嗅覺等感官刺激，以改善病人的精神行為癥狀。

2.4.1 MSS 療法中芳香療法的作用機制 嗅覺在生理上屬于由器官感受的知覺，包括鼻三叉神經系統與嗅神經系統的共同參與。嗅覺中樞位于海馬、梨狀區、顳葉等AD 病人早期病理改變區，故AD 病人早期即可出現嗅覺障礙。同時，Aβ、tau 蛋白也可在內嗅皮層、嗅黏膜上皮細胞、嗅球等嗅覺系統沉積，直接影響AD病人的嗅覺功能。有研究者通過觀察AD 轉基因小鼠發現，AD 小鼠早期內嗅皮層星形膠質細胞（astrocytes，AC）體積明顯縮小，這可能是AD 病人早期即出現認知功能損傷的病理基礎[29]。芳香療法可通過被吸入人體的芳香分子刺激嗅覺細胞，并通過嗅覺神經系統傳遞到海馬或大腦邊緣系統，從而達到調節自主神經及內分泌系統，進而放松及愉悅身心的目的[30‐31]。劉艷玲等[31]研究顯示，芳香分子可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性、增加乙酰膽堿表達水平而調節神經傳遞功能，從而改善大腦神經變性程度及其引起的認知衰退、躁動等癥狀。

2.4.2 MSS 療法中音樂療法的作用機制 音樂記憶有利于改善個體認知能力。李昕等[32]研究證實，對AD病人進行音樂記憶訓練后，病人能夠保留對音樂的記憶。吳同等[33]研究后認為，記憶能力異常與大腦楔前葉、額葉等腦的活動異常相關，音樂記憶訓練能夠提高AD 病人大腦楔前葉、額葉等腦部活動強度，可能是音樂療法提高AD 病人音樂記憶能力的關鍵所在。此外，有研究者提出，音樂療法還可通過音樂刺激增加神經遞質5‐羥色胺（5‐HT）的分泌水平，降低病人皮質醇的分泌水平，從而改善AD 病人的不良情緒以及學習記憶能力[34]。

2.4.3 MSS 療法中觸摸療法的作用機制 觸摸療法實施時有意義的肢體交流能夠減少病人社會互動退縮行為，降低病人呼吸頻率及心率，緩解病人焦慮水平，改善病人社交功能[35]。這可能是由于機體皮質醇、內啡肽等激素分泌水平可影響副交感神經與交感神經的活躍程度，觸摸療法可通過刺激皮膚感受器，同時在生理和情感上使病人產生感觸，引發神經系統反應，增加皮質醇、內啡肽等激素分泌，增強副交感神經興奮性，緩解病人不良情緒，提升病人對外界刺激的靈敏度，從而減少AD 病人激越行為出現頻率[36]。Raglio 等[37]通過對AD 病人進行為期6 周的觸摸療法干預后發現，觸摸療法可顯著延緩AD 病人認知功能衰退進程，提高病人生活質量。

2.4.4 MSS 療法中視聽訓練的作用機制 視聽訓練將臨床科學技術與健腦游戲相結合，可以達到提升腦功能，改善認知障礙，緩解不良情緒等精神行為癥狀的目的[38]。部分研究證實，MSS 療法中的豐富場景還可增加神經樹突棘以及樹突分枝密度，促進神經母細胞增殖，進而加快新生神經元的產生以及AD 病人大腦結構的重塑[4,39]。

3 小結

AD 的發生及發展與大腦皮質及海馬部Aβ、tau 蛋白過磷酸化、神經炎性斑及神經原纖維纏結的形成密切相關。MSS 療法能夠給予病人視覺、觸覺、嗅覺、聽覺及味覺的多重刺激，以改善病人認知障礙，緩解其不良情緒等精神行為癥狀。且AD 病人在認知、活動能力等方面的進行性衰退致使其難以參與智力活動，而MSS 療法以燈光、真實觸感、音樂、香氣為媒介為病人提供多感官刺激，對智力無要求，適用于不同程度的AD 病人。