飲食鉀與腎功能關系的研究進展

丁 妍 1，常立陽

1.浙江中醫藥大學，浙江 310053；2.杭州市中醫院

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一個重大的全球公共衛生健康問題，我國成年人中未標化慢性腎臟病患病率為12.49%[1]，不僅與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、高血壓、糖尿病等疾病發生發展密切相關，還與醫療費用增加、住院率和死亡率增加相關[2]。慢性腎臟病一體化治療的重要部分之一是飲食營養治療，由于高鉀血癥(hyperkalemia,HK)發生率為14%～20%[3]，除了引起慢性腎臟病病人肌無力、軟癱外，最嚴重的后果是心搏驟停導致猝死，所以在飲食鉀攝入方面，公共衛生工作主要關注慢性腎臟病病人的低鉀飲食(2～3 g/d)，以預防高鉀血癥。近年來，越來越多研究發現飲食鉀攝入能夠延緩慢性腎臟病腎功能下降[4?9]，但也有研究得出完全相反的結論[10]。關于飲食鉀與腎功能的關系一直備受爭議[11]，為進一步明確，現從鉀的生理與代謝、鉀與腎功能、有機鉀與無機鉀3個方面進行綜述。

1 鉀的生理與代謝

鉀是生命必需的電解質之一。人體內鉀總量約為50 mmol/kg，其中98%分布在細胞內液，2%分布在細胞外液。細胞內液高濃度鉀(120～140 mmol/L)是細胞進行功能活動的必需，有助于維持細胞生長和酸堿平衡、酶系統的生物化學作用、DNA與蛋白質的合成[12]。細胞外液鉀離子濃度為4～5 mmol/L，若血漿鉀離子濃度失衡會導致肌肉無力、癱瘓和心律失常。鉀穩態是通過內部和外部鉀平衡的綜合作用實現的，當體內鉀含量波動時，調節鉀平衡的短時機制是鉀在細胞內外液間的轉移，鉀平衡的長期調節最終取決于腎臟[13]。人體飲食鉀攝入約100 mmol/d，通常汗液排鉀量約5 mmol/d，糞便排鉀量5～10 mmol/d，尿液中鉀排泄量約90 mmol/d，所以腎臟排鉀在維持鉀穩態中起著至關重要的作用。在正常狀態下，腎小球濾過的鉀80%～90%在近曲小管被重吸收，尿鉀排泄主要取決于遠曲小管和集合管分泌。并且，這一排鉀機制受到許多因素的影響，影響尿鉀排泄的主要因素為飲食鉀攝入量、腎鉀排泄功能、藥物的使用與酸堿平衡狀態[14]。

2 鉀與腎功能

6項隊列研究[4?9]表明，較高的尿鉀排泄與更好的腎臟預后相關。但其中1項研究[10]得出相反的結果，尿鉀排泄量越高，腎功能下降越快。另外兩項研究[15?16]發現，較低的尿鈉/鉀能延緩慢性腎臟病進展。在基于人群的研究中，Smyth等[4]在隊列研究中進行了分析，28 879名受試者腎小球濾過率（e GFR）為（68±18）mL/（min?1.73 m2），平均隨訪時間4.5年。結果顯示，尿鉀排泄量越高，腎功能下降(e GFR下降30%或開始透析)風險越低。Kieneker等[5]在隊列研究中進行了分析，5 315名受試者e GFR為（97±6）mL/（min?1.73 m2），中位隨訪時間10.3年。結果顯示，尿鉀排泄量每標準差減少21 mmol/d，腎功能下降[eGFR<60 mL/（min?1.73 m2）或蛋白尿>30 mg/d]風險高16%。Araki等[6]分析了日本2型糖尿病病人24 h尿鉀排泄和腎不良結局之間的關系，在11年的隨訪中，高尿鉀排泄組的病人比低尿鉀排泄組e GFR下降的更少。Van Noordenne等[7]分析了腎病門診病人，隨訪時間為12.7年，發現高鉀攝入(>80 mmol/d)發生e GFR降低和腎臟代替治療的風險更低。

在基于慢性腎臟病人群的研究中，Kim等[8]在KNOW?CKD(Korean Cohort Study for Outcomes inPatients with Chronic Kidney Disease)隊列中進行了研究，1 821例慢性腎臟病1～5期的受試者，e GFR中位數為47 mL/（min?1.73 m2）。這個研究用24 h尿鉀、點尿鉀/尿肌酐、點尿鉀濃度3種測量方式評估尿鉀的排泄水平，均表明尿鉀排泄水平越高，慢性腎臟病進展風險越低。Leonberg等[9]在MDRD(modification of diet in renal disease)隊列中進行了研究，5 840例慢性腎臟病2～4期的受試者，eGFR為（32±12）mL/（min?1.73 m2），中位隨訪時間為6.1年。結果顯示，尿鉀排泄量每增加1個標準差(23 mmol/d)，全因死亡率降低17%，但尿鉀排泄高低與腎衰竭無關。可能是因為研究對象主要是年輕、晚期慢性腎臟病人群，所以此結論無法推廣到一般慢性腎臟病人群。但是，He等[10]在CRIC(chronic renal insufficiency cohort)隊列中分析，得出了完全相反的結論。3 939例慢性腎臟病1～5期的受試者，eGFR為（44±15）mL/（min?1.73 m2）。結果顯示，尿鉀排泄越高，腎功能下降(eGFR下降50%或終末期腎臟病)風險越高，慢性腎臟病進展風險越高。

Kim等[8]的KNOW?CKD隊列研究結果是可靠的，因為3種不同的尿鉀排泄評估方式均顯示出一致的結果，其他隊列研究的相似結果也能證明這一點。He等[10]的CRIC隊列研究結論完全相反的原因可能有以下幾點：①結果差異可能是由于受試者存在種族差異。有研究顯示，鉀離子的代謝因種族因素會存在差異；Palacios等[17]采用對照飲食試驗比較黑人和白人鉀平衡之間的種族差異，結果發現，黑人的尿鉀排泄率均低于白人；Kim等[8]的KNOW?CKD隊列研究只涉及韓國人，而He等[10]的CRIC研究有40%黑人、60%白人。②參與的受試者腎功能水平不同。He等[10]的CRIC隊列研究的受試者大多處于慢性腎臟病中期，平均e GFR低于Kim等[8]的KNOW?CKD隊列中的受試者。③樣本個體之間有差異，慢性腎臟病病人平均eGFR低者可能接受過飲食療法的教育，限制鈉、鉀的攝入。④當前的研究假設尿鉀排泄是飲食鉀攝入的估計值，但是隨著eGFR的下降，直腸代償泌鉀會增強，所以尿鉀排泄無法完全反映飲食攝入量[18]。⑤可能與不同的慢性腎臟病病人使用不同藥物的混雜作用有關。

目前，尿鈉/鉀預測腎功能進展的結果相對一致。Koo等[15]研究2 238例慢性腎臟病1～5期的受試者，根據24 h尿鈉/鉀比值分成4組，結果顯示，尿鈉/鉀越高，腎功能下降(eGFR下降50%或終末期腎臟病)的風險越高。Deriaz等[16]進行了24 h尿鈉/鉀是否為腎功能下降預測因子的研究，也得出了一致的結論，尿鈉/鉀越高，慢性腎臟病進展風險越大。

隊列研究不能推導出因果關系的結論，因此，有必要進行臨床試驗證明飲食鉀對腎功能的影響。盡管臨床試驗有待驗證，仍有實驗數據支持鉀可以通過多種途徑保護腎臟。①第1種途徑是延緩腎臟纖維化進程。Ardiles等[19]進行了一項白蛋白超負荷慢性腎臟病模型大鼠高鉀飲食(2%KCl)和無鉀飲食的對照研究，結果顯示，無鉀飲食組大鼠腎間質纖維化以及近曲小管上皮細胞微結構重塑，而高鉀飲食組大鼠的腎纖維化顯著降低。這與Cárdenas等[20]的研究結果一致，該研究關注緩激肽在超負荷蛋白尿大鼠模型中的抗纖維化作用，通過給予大鼠高鉀飲食，能上調激肽系統，下調腎轉化生長因子(TGF?β)表達，觀察到大鼠腎小管間質纖維化減少。腎纖維化的最終通路主要是TGF?β的mRNA和蛋白質的表達，TGF?β是一種促纖維化的關鍵因子。鉀攝入會刺激激肽通路的活性，增強激肽釋放酶的合成和排泄，緩激肽可以減輕腎小管上皮細胞轉分化，降低白蛋白誘導的TGF?β生成，能夠改善腎臟纖維化。研究證明，補充鉀在慢性腎纖維化的治療中有價值。②鉀離子保護腎臟的第2種途徑是減輕腎臟炎癥狀態。Wang等[21]發現，在經過腎大部分切除術造成慢性腎功能不全的大鼠中，補鉀組能夠抑制腎臟炎癥，表現為巨噬細胞浸潤減少，炎性細胞因子表達降低，NF?kappa B活性降低。研究表明，補充鉀可以減輕腎臟炎癥狀態，從而調節慢性腎臟病腎臟損傷的進程。③鉀離子保護腎臟的第3種途徑是促進醛固酮離子轉運。With Nolysine Kinase(WNK1)激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它有兩個轉錄本，長轉錄本WNK1?L和短轉錄本WNK1?KS。WNK1是腎臟多個離子轉運體及其通道的轉運蛋白，與醛固酮離子的轉運途徑有關。WNK1?KS能夠促進鈉離子通道（ENaC）介導的Na離子重吸收，拮抗WNK1?L對腎臟髓質外鉀通道(ROMK)介導的鉀離子分泌的抑制作用，從而促進鉀離子分泌，降低尿鈉排泄。呂晶玉等[22]發現，給予小鼠高鉀飲水后，小鼠尿鉀的濃度會提高，尿鈉的濃度會降低。結果顯示，鉀攝入使WNK1?KS作用增強，增加尿鉀的排泄，降低尿鈉的排泄。研究證明，尿鈉/肌酐每增加100 mmol/g,腎病發展成終末期腎臟病的風險就增加1.61倍,從而鉀攝入可以降低病人腎臟替代治療的風險[23]。④鉀離子保護腎臟的第4種途徑是降低體內酸負荷，減輕腎臟負擔。機體內酸與堿的差異會導致酸負荷(凈內源性酸產生)，必須通過腎臟排泄來維持酸堿平衡。Scialla等[24]描述了酸負荷和腎臟惡化之間的直接關聯，體內酸負荷越重，腎臟惡化程度越快。在慢性腎臟病病人中，隨著腎單位的減少，剩余的腎單位為了增加酸排泄，會激活腎單位血管緊張素醛固酮系統，內皮素?1氨生成增加，導致遠端腎小管酸排泄增加，加重腎損傷。更多的鉀攝入可以結合體內有機陰離子檸檬酸根和乙酸根，減輕酸負荷，從而延緩慢性腎臟病的進展。

飲食鉀攝入對腎臟的有益影響還與以下原因有關。飲食鉀攝入可以減弱血管阻力[25?26]，降低血壓[27]，減輕腎小球的高壓力狀態，減慢腎功能下降。此外，一項大型流行病學研究表明，在調整血壓變量和心血管危險因素后，飲食鉀攝入量低與心血管疾病的發生率高有關[28]。高血壓或心血管疾病是導致腎功能下降的危險因素之一，所以飲食鉀攝入對合并高血壓、心血管疾病的慢性腎臟病病人有益。綜上所述，鉀對腎臟有保護作用[29]，但不同分期慢性腎臟病病人攝入鉀仍需謹慎，對于合并高鉀血癥的慢性腎臟病病人有必要實施飲食鉀限制[13]。因此，仍需要進行臨床研究以識別可受益的慢性腎臟病病人。

3 有機鉀與無機鉀

植物性飲食是強調豆類、全谷物、蔬菜和水果為基礎的飲食模式并攝入少量動物食品[30?31]。由于植物食品中的高鉀含量，傳統上認為植物性飲食對慢性腎臟病病人存在高鉀血癥的風險[32]，但當前文獻中尚未檢索到隨機對照試驗支持這個觀點[33]。2020年，改善全球腎臟病組織(Kidney Disease:Improving Global Out?comes，KDIGO)的報告指出[34]，缺乏直接證據支持慢性腎臟病病人的鉀限制，并認為限制鉀攝入以預防高鉀血癥的做法會使慢性腎臟病病人失去植物性飲食的益處。盡管植物性飲食中含大量鉀離子，但高膳食纖維可增加腸運動防止鉀的吸收[35]，使其生物利用度低，且鉀離子通常與非氯化物陰離子碳酸氫鹽一起攝入，可促進尿鉀排泄[36]。Claudia等[32]研究顯示，870例慢性腎臟病1～5期的受試者隨訪時間為（40±14）個月，基于植物性飲食和基于動物性飲食的慢性腎臟病病人血鉀水平和高鉀血癥患病率差異無統計學意義。目前，已有研究證明，增加蔬菜、水果的攝入量不會引起慢性腎臟病3～4期病人的高鉀血癥[37?39]，并且可以降低飲食中酸負荷[40]，延緩慢性腎臟病病人腎功能下降[41]。Goraya等[37,42]進行了兩項試驗，對慢性腎臟病3期病人實施植物性飲食，將飲食酸減少50%，隨訪3年發現，與對照組相比，植物性飲食組能保持eGFR，減輕腎損傷。對慢性腎臟病4期的病人實施植物性飲食，將飲食酸減少50%，隨訪1年，結果顯示腎臟損傷的尿液指標下降，且未增加慢性腎臟病病人的血清鉀離子濃度。這兩項研究表明，植物性飲食不僅能減輕慢性腎臟病3～4期腎臟損害，而且沒有產生高鉀血癥。但這些研究在納入病人時，都排除了晚期慢性腎臟病病人，所以植物性飲食對晚期慢性腎臟病病人的影響并不清楚。高鉀血癥的主要決定因素是e GFR[32]，隨著e GFR的下降，高鉀血癥患病率逐漸增加。在eGFR<20 mL/（min?1.73 m2）的病人中，高鉀血癥的患病率高達31%[43]。所以，在晚期慢性腎臟病病人中，建議臨床醫生使用新型鉀結合劑作為輔助治療，可使晚期慢性腎臟病病人獲得植物性飲食的益處，又不會增加高鉀血癥的風險[44]。

綜上所述，植物性飲食能延緩慢性腎臟病進展，除了降低飲食酸負荷，還能降低磷負荷，增加膳食纖維、抗氧化物、礦物質、維生素和蘿卜硫烷等有益物質，這些都與改善慢性腎臟病預后有關[45]。但目前尚無臨床研究能保證慢性腎臟病病人實施植物性飲食的安全性，仍需進行隨機對照試驗以進一步探究。

植物性飲食存在諸多好處，比口服無機鉀補充劑更具有優勢，但慢性腎臟病病人飲食鉀攝入量比較模糊[46]。無機鉀補充劑的優點是較為方便，更容易掌握鉀攝入量，誘發高鉀血癥的風險較低。Gritter等[47]進行的“K+in CKD”研究，選取了399例慢性腎臟病3b～4期的受試者(eGFR為15～44 mL/（min?1.73 m2）)，接受氯化鉀、檸檬酸鉀(K+為40 mmol/d)或安慰劑治療2年。這是較早研究鉀補充劑是否具有腎臟保護作用、是否能夠延緩慢性腎臟病病人腎功能下降的臨床試驗。初步數據顯示，鉀攝入不是血清鉀離子濃度的主要決定因素，對非晚期慢性腎臟病病人補充鉀離子(K+為40 mmol/d)是安全的，無機鉀對慢性腎臟病病人的作用仍需要進一步研究。

4 小結

大多數研究證明，飲食鉀攝入能夠保護腎臟，延緩腎功能下降。目前富含有機鉀的植物性飲食備受關注，但尚未檢索到有臨床研究能保證其安全性。目前，關于無機鉀補充劑的隨機對照試驗正處于研究中，以明確攝入鉀離子是否能夠改善慢性腎臟病病人的腎功能。未來需要多中心、大樣本的隨機對照試驗，以確定補充鉀離子對不同分期慢性腎臟病病人的作用。