兒童難治性肺炎支原體肺炎發病機制及治療研究進展

王榮英，陳靜

(1.沈陽醫學院，遼寧 沈陽 110032；2.沈陽市兒童醫院，遼寧 沈陽 110032)

0 引言

目前國內外對于RMPP尚無明確診療標準。目前的專家共識認為，RMPP的主要發病機制可能與對大環內酯類藥物的耐藥，機體免疫功能紊亂，混合感染，免疫逃避等有關[4-8]。其中機體免疫功能紊亂在RMPP的形成中起主導作用，主要包括細胞免疫、體液免疫和炎癥因子損傷等。肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae，MP)侵入機體后，可以激活免疫系統，引起免疫應答，免疫應答在RMPP的發展中成為了研究的重點[9]。在RMPP的臨床診治過程中，大環內酯類抗生素聯合丙種球蛋白、糖皮質激素、纖維支氣管鏡的治療方法最常用，但糖皮質激素及丙種球蛋白應用劑量及時機仍需進一步探討。

1 RMPP的發病機制

1.1 對大環內酯類藥物耐藥

近年來，抗生素在臨床上廣泛應用，病原體為了在自然界生存，發生基因突變產生耐藥，MP耐藥已成為臨床治療面臨的新挑戰[10]。大環內酯類藥物占據核糖體的50S亞基結合位點，正常蛋白質合成的過程被阻斷，肽鏈無法延長，蛋白質無法最終合成，是大環內酯類藥物治療MPP的機制。國外學者的研究表明，在核糖體50S亞基rRNA結構域V區的結合位點上，通過基因檢測發現出現了明確的基因突變，結合位點的改變使得抗生素無法正常與之結合，發揮藥物阻斷蛋白質合成的過程，是MP感染患者出現耐藥主要原因[11]。

1.2 機體免疫功能紊亂

MP進入機體首先通過呼吸道入侵，它帶有基于P1黏附蛋白的黏附因子，吞噬細胞因黏附因子與宿主靶細胞表面受體的結合而無法吞噬病原體。之后MP通過其強大的穿透能力入侵細胞，并分泌毒素因子，從而誘導細胞凋亡[12]。多項研究表明，機體免疫功能紊亂在促進RMPP的炎癥反應中起到重要作用。在MP患兒中，免疫T細胞、B細胞、IgM、IgG等抗體過度活化，增殖，氣道免疫復合物增加[13]。MP感染可激活多種免疫細胞并產生多種細胞因子，比如IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和HMGB1、TNF-α、IFN-γ等，加重免疫炎癥反應對器官和組織的損傷程度。

1.2.1 細胞免疫功能紊亂

T細胞是淋巴細胞的主要組成部分，根據T細胞表面的標志物及生物學功能的不同，它們被分為不同的亞組，例如CD4+、CD8+。CD4+是輔助T細胞的主要表面標志，CD4+細胞在未被激活之前稱為Th0細胞，輔助T細胞主要功能是促進免疫細胞的增值、分化，發揮免疫效應。CD8+是細胞毒T細胞的主要表面標志，其主要功能是消滅抗原，通過細胞裂解及凋亡抑制炎癥反應。活化后CD4+細胞分化為Th1和Th2淋巴細胞亞群，Th1淋巴細胞亞群可分泌IL-2、IFN-γ等細胞因子，介導細胞免疫應答。Th2淋巴細胞亞群可分泌IL-4、IL-6等細胞因子，介導體液免疫應答[14]。細胞免疫功能紊亂主要包括：(1)TH1和TH2細胞紊亂。TH1與TH2亞群在正常人體環境中基本維持著一種平衡的狀態，當MP進入機體時，抗原的刺激促使T淋巴細胞產生免疫反應，使以TH1細胞為主要優勢狀態的TH1/TH2發生紊亂。在臨床檢驗中，TH1亞群的功能一般用IFN-γ表示，TH2亞群的功能用IL-4表示[15]。通常用IFN-γ/IL-4比值來代表TH1/TH2細胞優勢狀態，許多研究還表明，在MPP的急性期，Th1細胞介導的免疫受到抑制，而Th2細胞介導的免疫則處于優勢地位，TH1/TH2倒置的情況[16]。譚力等的結果表明RMPP組患兒BALF中IL-4、IL-6、IFN-γ水平高于正常組患MPP的兒童[17,18]。(2)T淋巴細胞亞群功能紊亂。正常人中T細胞亞群處于一種相對穩定的狀態，當人體感染MP時，淋巴細胞增殖、分化導致T淋巴細胞亞群內環境平衡被打破。研究表明，由CD4+細胞分化的Th1、Th2細胞將釋放TNF-β、IL-2等細胞因子，通過巨噬細胞聚集或者對靶細胞產生細胞毒性作用而消滅病原[19]。CD8+是一種細胞毒性T淋巴細胞，在CD8+功能亢進時通過釋放諸如穿孔素、顆粒酶等介質致靶細胞溶解破壞或凋亡[20]。重癥MPP病例中，增強Th1反應的IL-18明顯增加[21]。牛波等的研究中表明RMPP患兒血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的水平明顯下降，提示存在T淋巴細胞數量不足，NK細胞，CD4+T細胞免疫及活化功能障礙，機體免疫水平顯著下降[22]。

1.2.2 體液免疫功能紊亂

兒童RMPP免疫功能紊亂除了細胞免疫之外，體液免疫也扮演了重要的角色。機體被MP感染后，通過產生免疫復合物，將補體系統激活，研究表明，RMPP患兒血清中的IgA、IgG及IgM明顯高于普通MPP患兒[23]。國外研究指出，RMPP患兒血清IgA、IgG及IgM和補體水平在較長的時期內仍保持較高水平，并且與病情的嚴重程度、發熱時間及器官損傷顯著相關[24]。

1.2.3 炎癥因子損傷

近年來，炎癥因子的損傷在RMPP病情發展中的作用得到了越來越多的研究。機體被病原體侵入之后，免疫細胞被激活發揮免疫作用的同時產生免疫因子，多種炎性因子聯合作用不僅可以清除病原體，平衡組織爆發的炎癥反應，并促進組織后期的修復。甄波等研究表明IL-6、IL-10和IFN-γ參與了RMPP的發展[25]。隨著研究的深入，一些新的免疫炎性因子在RMPP發病機制中的作用也逐漸被重視，如HMGB1、SB7-H3、防御素3、血清穿透素3等[26]。

1.3 黏液高分泌

研究認為，MP可激活TLR2受體(Toll樣受體2)，受體在相應機制的誘導下，在氣道上皮細胞以及肺A549上皮細胞中合成黏蛋白[27]。在臨床RMPP患兒行支氣管鏡術時可清楚地發現患兒支氣管管腔內的粘性分泌物明顯增多、黏稠呈膠凍樣，嚴重情況下可形成支氣管塑形。分泌物中的纖維素成分機化后可導致肺不張的發生[28]。因此，黏液高分泌可能是RMPP病情進展加重的因素之一。

1.4 混合感染

近年來隨著研究的逐漸深入，RMPP患兒混合感染的問題得到了廣泛關注。MPP混合感染率可達30% ～60%，病毒、細菌、支原體更常見[29]。RMPP發生混合感染的原因是MP損傷氣道黏膜的完整性，減少了纖毛結構及數量，降低了氣道的清除力，增加了氣道附著分泌物，導致病原體的快速繁殖，而且MP感染后所致機體的免疫功能紊亂，使RMPP患兒更易混合感染。

1.5 免疫逃避

國內外研究表明，不僅機體多個器官存在相同的抗原成分，在MP細胞膜上也存在與機體相同的抗原成份[30,31]，所以當MP入侵機體時，MP可能被機體的免疫系統認為是自身的抗原成分，不被系統識別而逃過了吞噬細胞的吞噬和粘膜的清除消滅作用，進入機體發揮對機體的損害，MP長期寄居在人體系統，導致病情遷延不愈。

2 RMPP的治療

2.1 抗生素的應用

既往臨床上應用大環內酯類抗生素、四環素、喹諾酮等藥物于MP感染的治療。但四環素類藥物對于兒童應用不良反應較多，小于8歲的兒童禁用。研究表明喹諾酮類藥物對于小兒的軟骨發育有抑制，因此對于喹諾酮類藥物治療RMPP也有了限制[32]。近年來，臨床上RMPP患兒耐藥以及混合感染的比例明顯增加，單一使用阿奇霉素等大環內酯類藥物已經無法起到明顯的療效，利福平的作用機制是將病原體核糖核酸聚合酶的活性抑制，阻止肽鏈的延伸及蛋白質的合成[33]，為RMPP的診治提供了一種新的方向。

2.2 免疫抑制劑的應用

2.2.1 糖皮質激素的應用

RMPP的患兒機體免疫功能紊亂后造成一定的免疫損傷及炎癥反應。臨床癥狀和器官的損傷嚴重程度與免疫炎癥反應程度及細胞因子的強弱有關。糖皮質激素可抑制炎癥因子及免疫介質的釋放，并降低機體的強免疫反應狀態，減輕對人體的損害[34]。甲潑尼龍琥珀酸鈉臨床應用中具有起效快，副作用小，與受體結合的親和力高的特點。臨床治療普通MPP患兒甲潑尼龍的用量多用2mg/(kg·d)，效果較好，但對于RMPP患兒，病情嚴重，甲潑尼龍的用量自然就多，研究表明對于外周血中CRP明顯增高的RMPP，可以用10mg/(kg·d)大劑量治療[35]。有研究表明應用甲潑尼龍20mg/(kg·d)的劑量沖擊治療后效果顯著，有效地縮短住院時間[36]。

2.2.2 丙種球蛋白的應用

丙種球蛋白(靜脈注射用免疫球蛋白 Intravenous immune globulin IVIG)包含IgG等多效價抗體，減少抗原對機體的損害。同時當機體輸入外源性免疫球蛋白時，可通過負反饋機制抑制機體的免疫應答的產生，減輕免疫反應對于機體的損害。多項研究發現，在抗MP感染等常規治療基礎上加用IVIG治療小兒RMPP可以明顯縮短體溫恢復及住院治療時間，提高治愈率[37]。

2.2.3 免疫調節劑的應用

RMPP機體免疫功能紊亂是RMPP病情遷延不愈的重要發病機制。因此，免疫調節劑在RMPP患兒的臨床治療中受到越來越多的重視。匹多莫德是一種肽類物質，屬于人工合成，可通過各種免疫機制產生免疫調節作用。研究表明匹多莫德確實在臨床療效方面有優勢，例如縮短患兒退熱時間、住院時間及X線吸收時間等[38]。有研究表明RMPP患兒在基礎治療抗生素、激素及免疫球蛋白的基礎上加用脾氨肽口服液口服，在患兒的機體免疫功能方面得到了有效的提升，通過復查結果發現患兒外周血T淋巴細胞數量提升，CD4細胞功能得到了增強[39]。同時，玉屏風顆粒可通過調節特異性和非特異性免疫的機制，調節人體免疫力[40]。

2.3 纖維支氣管鏡的應用

隨著RMPP病情的進展，常合并肺不張，閉塞性毛細支氣管炎及胸腔積液等并發癥。雖然經大環內酯類抗生素、糖皮質激素、免疫球蛋白等藥物的結合使用可以有效抑制強烈的免疫炎癥，但藥物的治療無法有效地清除患兒肺內已經產生的大量痰栓以及長時間痰栓凝集之后形成的塑型痰栓[41,42,43]。纖維支氣管鏡的應用：(1)在術中可達支氣管內部，直接在鏡頭下直視到氣道的粘膜病變，進一步判斷肺內的阻塞程度及阻塞性質。(2)纖維支氣管鏡可以在手術過程中收集肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)，對肺泡灌洗液進行病原及細胞因子分析，對于疾病的發病機制的研究起到重要的作用。(3)采用支氣管鏡鉗夾、清理痰栓刷檢、支氣管肺泡灌洗、以及注藥等方式治療可以有效地的阻斷病情的進展，縮短療程，減輕患兒痛苦[44]。

綜上所述，隨著RMPP在兒童群體中的發病率日益增加，RMPP的發病機制及治療方法的研究對于早期識別、早期干預及判斷預后極為重要，對于提高RMPP的治愈率具有重要的價值。