神經元核內包涵體病研究進展

田躍，楊俊生，陳瓊澄，黃致君

(1.西安醫學院，陜西 西安 710068；2.陜西省人民醫院康復醫學科，陜西 西安 710068)

0 引言

神經元核內包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是主要以神經系統癥狀為表現的遺傳性疾病，進展緩慢且較為罕見，其臨床表現多樣，診斷較為困難，常有較高的誤診率，以往該疾病的診斷主要依靠尸檢，直至 2011 年，僅診斷約 40 例[1]。SONE等學者經過研究，提出了經皮膚活檢可輔助診斷NIID，使得NIID的診斷更為簡便，自此，診斷為NIID患者的數量逐漸增加[2]。本文參考相關文獻，探討NIID的臨床表現及診斷、治療方法。

1 臨床表現

1.1 NIID的分型和發病特點

根據發病年齡，NIID可以分為三種類型，嬰幼兒型、青少年型以及成人型，根據是否有家族遺傳，可分為散發性及家族性，而根據臨床表現，又可分為肢體無力型和癡呆型[1]。有研究表明，NIID在東亞地區主要為成年型，而嬰幼型則多見于西方國家，這可能與東西方人種不同，遺傳背景不同有關[3]。NIID的男女比例約為1:2，病程約 1～44 年，多慢性起病或亞急性起病，可緩慢進展亦可反復急性發作[4]。其臨床表現多樣，且有些病例臨床表現不典型，這些都增加了NIID的診斷難度。

1.2 NIID的臨床表現

嬰幼兒型和青少年型患者臨床表現多為精神發育遲緩、共濟失調等，成年型患者的臨床表現，主要包括中樞神經系統癥狀、外周神經癥狀及自主神經功能障礙。在中樞神經系統癥狀中，主要可表現為：突然發作的意識障礙、癡呆、認知障礙、行為異常、強直、共濟失調、震顫、癲癇、亞急性腦炎及卒中樣發作[5]，目前研究認為，發作性腦病最具診斷提示價值，其發生率約為18%～64.5%[1]，患者多表現為突然發作的意識障礙或譫妄等精神癥狀，洪道俊等認為細胞應激可能與該癥狀有關，如留置尿管患者反復發生尿路感染，可能會誘發腦病發生[6]。因此，對NIID患者，應加強基礎疾病的管理及感染的控制，盡量避免如高血糖、高血壓、低血糖等應激事件的突然發生，降低感染發生率。外周神經癥狀多表現為肌力下降和感覺障礙，肌力下降多見于遠端肌力和下肢肌力下降。自主神經癥狀表現為：瞳孔縮小、體位性低血壓、小便失禁、胃腸道功能紊亂、暈厥、性功能障礙等[5]，其中雙側瞳孔縮小最具診斷提示價值[1]。目前認為瞳孔縮小與自主神經功能失調有關，陳倩等對NIID患者進行視網膜電圖(ERG)、超聲生物顯微鏡(UBM)等一系列眼科檢查，在UBM下可見睫狀突肥大，懸韌帶松弛，同時晶狀體前移，這與自主神經失調后副交感神經興奮性增高，睫狀肌和瞳孔括約肌收縮有關，這也增加了NIID患者閉角型青光眼風險，NIID患者視網膜病變主要累及視盤旁和中周部的感光細胞，此外神經節細胞也可能被累及[7]。除瞳孔縮小外，也可有夜盲的表現，行ERG可見反應降低，也有患者臨床表現較為特殊，王晶晶等報告了一例以眼瞼痙攣為特點的NIID患者，患者病程10年，以認知障礙起病，2年前突然出現眼瞼痙攣，無法自主睜開雙眼，給予注射肉毒毒素等對癥處理，療效可維持約6個月[8]。除瞳孔縮小外，常見的癥狀還有小便失禁、胃腸道功能紊亂等，如侯效芳等報道了一例以胃腸功能紊亂為特點的NIID患者，患者臨床表現以無明顯誘因頻繁發作嘔吐為特點[9]。研究顯示，成年型患者發病年齡有2個高峰，30歲左右臨床表現以肢體無力為主，55歲左右則以認知障礙為主，成人型發病年齡多在50歲以后[10]，此外，散發型臨床首發癥狀以癡呆為主，家族型中肢體無力和癡呆則發病比例大致相當，且成人型以肢體無力起病患者，病程發展20年后可出現癡呆，以癡呆為起病癥狀者，肢體無力相對較少見[1]。綜上所述，NIID臨床表現多樣，東亞地區多為成人型，發病年齡多在50歲以后，主要表現為認知障礙，部分患者臨床表現不典型，但結合輔助檢查多可明確診斷。

2 診斷方法

成人型NIID診斷主要依靠頭顱磁共振成像和皮膚活檢，此外，基因檢測、神經電生理檢查、腦電圖、腦脊液生化檢測等都有助于NIID的診斷和鑒別。頭顱磁共振成像具有無創、經濟等優點，可用于NIID的初篩。NIID頭顱磁共振成像可表現為：(1)大腦皮髓質交界處彌散加權成像(DWI)高信號，此為NIID特征性表現，其也被稱為綢帶征或雞冠花樣；(2)雙側大腦白質區彌漫、對稱高信號影，且多見于半卵圓中心及放射冠周圍；(3)小腦白質高信號影；(4)胼胝體DWI高信號；(5)腦萎縮[6]。頭顱磁共振成像出現可疑影像學表現者，需進行皮膚活檢，以進一步確診疾病，皮膚活檢是診斷NIID的重要方法，通常活檢部位多取外踝上10cm處或腋窩外側[11]，NIID患者活檢蘇木精伊紅(HE)染色可見細胞核內嗜酸性包涵體，免疫組化見抗泛素抗體、抗 p62 抗體陽性，電鏡下可見無膜細絲狀結構。近年來，隨著對NIID的深入研究，基因檢測亦成為重要的診斷方法，唐北沙教授等通過研究發現，NIID與NOTCH2NLC基因中GGC的病理性重復擴增有關，正常情況下GGC重復次數<40 次，當重復次數>60次時有致病性，且患者臨床表現與GGC重復次數相關，主要表現為震顫者約60次，主要表現為帕金森綜合征者約80次，主要表現為認知功能障礙者約120次，主要表現為肢體無力者約200次[12]。NIID與NOTCH2NLC基因密切相關，因此，有研究人員認為將NIID更名為NOTCH2NLC相關重復擴展性疾病(NRRED)更適合[13]。但值得注意的是，核內包涵體及GGC病理性擴增亦可見于如帕金森、阿爾茲海默癥等其他神經系統疾病中，需結合臨床表現、影像學檢查等進行鑒別。神經電生理檢查可檢測患者周圍神經受累程度，NIID患者最常累及的神經為脛、腓及正中神經，往往可檢測到神經傳導速度及波幅降低。此外，臨床表現有癲癇癥狀的患者腦電圖可檢測到癲癇發作，而以腦炎為臨床表現的患者腦脊液檢查可見蛋白升高[14]。

3 治療

NIID的治療目前仍以對癥治療為主，暫無特效治療方法，可給予營養神經等對癥治療。對于腦炎患者，目前多采用激素沖擊療法，以改善患者癥狀。對于臨床表現為認知障礙、意識障礙等生活難以自理的患者，應加強護理，避免感染等應激事件的發生。

綜上所述，NIID是一種較為少見的遺傳性神經系統疾病，其臨床表現多樣，診斷需依賴于影像學檢測、病理活檢及基因檢測，目前暫無特效治療方法。近年來，隨著各項輔助檢查技術的進步，降低了NIID的診斷難度，可使疾病早期診斷，盡早對患者進行治療，以改善患者預后，提高生活質量。