番石榴葉的新藥理作用及機制的研究進展

趙森瑩，楊其芬

(深圳市龍崗區中醫院，廣東 深圳 518172)

0 引言

番石榴葉為我國的傳統藥材之一，是番石榴的干燥葉及帶葉嫩莖，具有生津止渴、甘平養胃、澀斂固陰的功效[1]，現代藥理研究表明，番石榴葉中富含黃酮類、多酚類、揮發油、三萜類、雜源萜類、多糖等多種化學成分[2]。由于其具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用，既往在臨床上主要用于治療糖尿病、腹瀉等，但近年來研究發現其藥理作用遠不止于此，故本文就近幾年來國內外關于番石榴葉藥理作用及其機制研究的新進展進行綜述。

1 對循環系統作用

炎癥是心血管疾病發生、發展的重要推手，而番石榴葉由于富含多種具有抗炎、抗氧化等作用的活性成分，對循環系統表現出多方面的積極作用。陳婧等[3]研究發現番石榴葉總黃酮通過抑制LOX-1的表達，減少巨噬細胞攝取ox-LDL，抑制泡沫細胞形成，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用。TAKAHASHI Y等[4]發現番石榴葉提取物可明顯減輕載脂蛋白缺乏小鼠的動脈粥樣硬化損傷，推測與番石榴葉中含有沒食子酸乙酯和槲皮素有關。Díaz-De-Cerio E等發現5mg/Kg劑量的番石榴葉提取物對肥胖小鼠具有改善肥胖引起的血管功能障礙作用，并推斷該現象是由于番石榴葉提取物中含有酚類物質所致[5]。MATHEW[6]觀察石榴葉提取物對蛋黃誘導的高膽固醇血癥家兔的作用，發現番石榴葉提取物的水和乙醇提取物可顯著降低高膽固醇血癥家兔的血脂，且不會降低高密度脂蛋白水平。IRONDI等[7]研究發現在大鼠組織勻漿中，番石榴葉片中的黃酮類化合物和酚酸可抑制與痛風和高血壓發展相關的黃嘌呤氧化酶和血管緊張素轉化酶的活性，認為使用番石榴葉有助于預防、改善痛風和高血壓疾病。劉敏敏等[8]觀察番石榴葉總黃酮對血管緊張素Ⅱ誘導的乳鼠心肌細胞肥大的抑制作用，發現番石榴葉總黃酮預處理可抑制心肌細胞體積增大、總蛋白合成，從而抑制心肌肥厚，該機制與調控AT1R-PKC通路有關，認為番石榴葉總黃酮可能成為抗心肌細胞肥大的新藥物。Sowmya Soman等[9]觀察番石榴葉對鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠影響，發現其對心肌細胞具有保護作用，并認為與槲皮素相比，番石榴葉乙酸乙酯部位對糖尿病相關心肌改變的改善程度更大。Toluwani Tella 等[10]研究表明，番石榴葉水提物可以顯著降低激素敏感性脂肪酶活性，改善血脂，降低 LDL-C、TC 和 TG 水平，提高HDL-C 水平。Adedayo O. Ademiluyi等[11]研究發現番石榴葉甲醇提取物具有較強抑制血管緊張素轉換酶作用，與其酚類成分顯著相關。

2 口腔護理

由于具有抗菌、抗炎抗氧化等活性，番石榴葉近年來被用于口腔護理方面。Shekar等[12]研究證實番石榴葉可以作為抗牙菌斑劑對抗變形鏈球菌、血鏈球菌和唾液鏈球菌。Pablo A Millones-Gómez等[13]研究發現番石榴葉粗提取物對致齲生物膜模型上的鏈球菌具有抗菌活性和抗粘附作用，認為其可用于預防齲齒和牙周病。Zaleha Shafiei等[14]觀察人工口腔模型系統中，番石榴葉提取物及其和其他植物提取物混合物對口腔細菌的效應，發現二者均對血鏈球菌和變形鏈球菌具有抑菌、抗粘附作用。陳敏珊、黃秀娟等[15,16]研究證實含有番石榴葉提取物的漱口水或牙膏對口腔具有抗炎作用和損傷修復的作用。Shaik Shaheena等[17]研究證實含有番石榴葉提取物的牙膏具有顯著的抗氧化和抗菌性能和極高的清潔能力。B R Chandra Shekar等[18]研究發現番石榴葉提取物及其與其他植物提取物的組合均能有效抑制細菌的生長，有助于口腔清潔。Mamta Besra等[19]研究認為番石榴提取物對兩種齲病病原菌均有較強的抑制作用。R Vignesh等[20]觀察番石榴葉水提物作為牙刷消毒劑對變形鏈球菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌的作用，發現其對這三種口腔細菌具有抑菌效果，認為番石榴葉水提物可作為牙刷消毒的有機替代品。尼日利亞還將番石榴葉制成咀嚼棒用于口腔護理[21]。

3 護肝、改善脂質代謝等

番石榴葉具有抗炎、抗氧化等作用，除了可用于口腔護理外，對消化系統其他部分也有積極影響。肖劉洋等[22]研究發現廣西產番石榴葉提取物對CCl4引起的小鼠肝損傷有保護作用，推測其對抗急性肝損傷機制可能與番石榴葉中酚羥基所具有的抗脂質過氧化作用有關。Mathew Olaniyan等[23]觀察到過量服用布洛芬的家兔血漿總膽汁酸、肌酐、鈉、鉀顯著升高，這可能是由于布洛芬毒性所致，但在服用400 mg/KgBW番石榴葉提取物后，家兔血漿TBA、肌酐和鉀顯著降低。Fatema R Saber等[24]觀察番石榴葉提取物及其納米脂質體對撲熱息痛所致大鼠肝損傷的影響，發現其具有顯著的肝保護作用。Chuang-Jun Li 等[25]從番石榴葉中分離出的化合物番石榴二聚體A對N-乙酰基對氨基苯酚(APAP)誘導的HepG2細胞毒性具有中度的肝保護作用。王磊等[26]研究發現番石榴葉提取物中的番石榴苷可改善油酸誘導的大鼠H4ⅡE細胞內脂質沉積，其作用機制與通過激活AdipoR-1/AMPK信號通路有關。Anderson A Sim?o等[27]研究表明，在模擬胃液存在條件下，不同品種的番石榴葉水提物對脂肪酶和α-糖苷酶均表現出抑制作用，認為番石榴葉水提物具有作為治療肥胖和其他血脂異常的佐劑的潛力。

4 抗腫瘤

番石榴葉具有抗腫瘤作用。在番石榴葉中，富含黃酮類化合物。藥理研究顯示[28]，黃酮類化合物具有抗腫瘤、免疫調節等作用，臨床可用于治療肝癌等疾病。另外，番石榴葉中的其他成分如熊果酸也具有抗腫瘤作用[29-31]。

Ibrahim Malami等[32]報告尼日利亞索科托州將番石榴葉等藥用植物納入治療癌癥的傳統醫學體系。Lirong Jiang等[33]研究認為番石榴葉通過基因調控網絡抑制腫瘤，可能在基因靶向治療中發揮重要作用。通過網絡藥理學，發現其具有潛在的靶點，與多種腫瘤相互作用，調節癌癥的信號通路。鐘全強等[34]觀察番石榴葉總黃酮對 MDA-MB231腫瘤細胞體外抑制及細胞凋亡的誘導作用，發現番石榴葉總黃酮醇在體外可顯著抑制MDA-MB231腫瘤細胞株的生長，有效抑制細胞的增殖作用，可能與其對細胞的凋亡機制的調控有關。任善亮等[35]觀察到番石榴葉中的psiguadial D對人體腫瘤細胞株HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW-480均顯示出較為明顯的抑制活性，且對 SMMC-7721、A-549、MCF-7、SW-480的抑制活性均優于陽性對照藥物順鉑。蘇健裕等[36]從干燥番石榴葉中分離純化獲得楊梅酮，觀察其體外抗膀胱癌細胞的作用，發現其對EJ、T24細胞的增殖具有明顯的抑制作用，尤其易被EJ細胞吸收，因而對EJ細胞具有更敏感的細胞毒性，其機制為通過誘導細胞產生凋亡以及S期阻滯來抑制EJ細胞的增殖。Ashraf 等[37]觀察番石榴葉提取物對人癌細胞株KBM5、SCC4和U266影響，發現其具有明顯抗癌作用。Hina Qamar等[38]研究認為番石榴葉富含活性植物化學物質，具有有效的抗癌活性和具有最小的細胞毒性值、可忽略不計的毒性，具有廣泛的藥物靶點，通過抗增殖、親凋亡、抗轉移和抗血管生成分子靶點抑制腫瘤生長。Jaqueline Moraes Bazioli等[39]研究發現番石榴葉提取物在體外表現出良好的抗增殖活性，對人乳腺癌細胞系MCF-7和MCF-7 BUS具有選擇性，且具有抗雌激素活性，推測其抗增殖和抗雌激素活性之間存在一定的關系，可能通過雌激素受體發揮抑制腫瘤的作用。Xiaoai Zhu等[40]研究認為番石榴葉中的化合物番石榴苷E、3，5-二羥基-2，4-二甲基-1-O-(6'-O-沒食子酸-β-d-吡喃葡萄糖基)-二苯甲酮、愈創木苷B對人結腸癌細胞具有抗腫瘤作用。Aisha Ashraf等[41]對人癌細胞株KBM5、SCC4和U266進行體外培養，觀察番石榴葉提取物對其作用，發現番石榴葉提取物具有明顯的抗癌作用，并能下調炎性核因子kB。E A J Silva等[42]研究認為番石榴葉精油對乳腺癌(MCF-7)和人膠質瘤(M059J)株系具有抗增殖活性。Kayode Ezekiel Adewole等[43]研究確定13種番石榴提取物可作為潛在的HDAC6和HDAC10抑制劑。

5 美白

近年來番石榴葉對皮膚的美白作用逐漸受到重視。Lee等[44]對紫外誘導番石榴葉片的黑變進行研究，發現番石榴葉甲醇提取物可以抑制酪氨酸酶以及與紫外線誘導的黑色素生成有關的高選擇性鈣通道ORAI1。樊美慧[45]研究發現槲皮素等黃酮類化合物可以有效抑制酪氨酸酶活性，孫曉夢等[46]研究發現番石榴葉水提液可以有效抑制酪氨酸酶活性，故番石榴葉提取物有望應用于皮膚美白。葉偉[47]研究番石榴葉不同有機溶劑提取物對自由基清除能力以及對酪氨酸酶活力的抑制作用后認為番石榴葉提取物有開發作為抗氧化抗衰老藥物和酪氨酸酶抑制劑的前景。

6 升血小板

Adil Ahmad等[48]觀察番石榴葉水醇提取物及其組分對白消安誘導血小板減少大鼠的作用，發現番石榴醇提取物的正丁醇和水提物可使血小板計數增加。

7 止咳

Henry Ivanz A Boy等[49]報道番石榴葉具有治療咳嗽作用。Khawas S等[50]研究發現番石榴葉水提取物可抑制檸檬酸引起的豚鼠咳嗽，并認為多糖是其中具有鎮咳活性的有效成分。

8 緩解X線損傷

Kumar A等[51]觀察番石榴葉提取物對大鼠全身X線損傷的緩解作用，發現其可改善抗氧化酶活性、血液學參數，并通過恢復小腸結構減少腸道損傷，對輻射誘導的DNA損傷也有保護作用。

9 對生殖系統影響

Jaqueline Moraes Bazioli等[52]研究發現番石榴多糖可抑制雌二醇對青春期前大鼠子宮的增殖作用。Ekaluo U B等[53]研究發現番石榴葉提取物可對抗咖啡因誘導的大鼠精子畸形、活力下降，恢復精子活力。

10 分化激活神經干細胞

Midori A. Arai等[54]鑒定番石榴葉的MeOH提取物含有抑制Hes1二聚體形成的天然化合物，具有作為神經干細胞分化激活劑的潛力。

11 抗焦慮

Swati Sahoo等[55]研究番石榴葉乙醇提取物對慢性束縛應激小鼠作用，認為其具有抗焦慮作用，其潛在機制是番石榴葉乙醇提取物與GABAA/5-HT1A受體的相互作用。

12 對抗皮膚過敏

Baroroh H N等[56]研究發現大鼠口服番石榴葉乙醇提取物，可抑制卵清蛋白引起的皮膚過敏反應，機制為抑制炎癥、抑制肥大細胞脫顆粒。

13 鎮痛

BV Raj等[57]采用醋酸致小鼠扭體反應模型評價番石榴葉乙醇提取物的鎮痛作用，在鎮痛生物測定中，口服葉乙醇提取物顯著降低小鼠扭體反應，與標準鎮痛藥雙氯芬酸鈉的功效相當。

14 調節免疫

Laily等[58]研究認為番石榴葉可調節淋巴細胞增殖反應，具有作為免疫刺激劑潛力。

15 結語

番石榴葉具有豐富的藥理學作作用，其不僅具有治療糖尿病、腹瀉功能，還在近年來的藥理學研究中被發現具有保護心血管、口腔護理、護肝降脂、抗癌、皮膚美白等作用。但目前對于番石榴葉新藥理作用機制的研究還不夠深入，大部分仍停留在動物實驗階段，有待進一步臨床研究。且目前對番石榴葉的各種成分的藥理作用研究不夠均衡，學者的研究重點多集中在番石榴葉多酚、多糖、黃酮等，對其他有效成分及其綜合作用的研究尚有待加強。