兒童反復呼吸道感染病因分析

王語麟，趙琳

(昆明醫科大學附屬第二醫院兒科，云南 昆明 650101)

0 引言

反復呼吸道感染(recurrentrespiratorytractinfections，RRTIs)是指一年內發作頻數超過正常范圍的上、下呼吸道感染，表現為反復多次的發作，病程遷延。是兒童常見的臨床癥狀，屬于兒科的多發病和常見病[1]。流行病學調查顯示，RRTIs發病率達20%左右，以2～6歲兒童最常見，兒科門診就診患兒中70%為呼吸道感染，而反復呼吸道感染又占到其中的30%。由此可見，兒童反復呼吸道感染已成為我國嚴重的公共衛生問題之一，長期患病降低了患兒的生活質量、影響生理心理活動，也給所在家庭帶來沉重的精神壓力和經濟負擔。且可能對小兒的肺功能及生長發育造成影響。兒童為反復呼吸道感染的高發群體，且其發生與多種因素相關[2]，所以，研究兒童發生反復呼吸道感染的諸多發病因素對制定科學的RRTI防治方案具有重要的價值[3]。

近年來，在RRTIs發病因素的研究中，病原微生物感染、免疫功能紊亂及低下、血清維生素水平低下、微量元素缺乏、腸道菌群紊亂等均受到廣泛關注。

1 病原微生物感染

長期研究表明反復的病原微生物感染是RRTIs的最常見病因。成年人氣管、支氣管對異物有清潔及清除作用，是呼吸道重要的防御機制，發揮該作用的為氣管上皮纖毛上的一層纖毛黏液毯，它同時具備生物、化學和物理屏障功能。而兒童的纖毛黏液毯發育不完善，當合并細菌、病毒或支原體等病原微生物感染時，呼吸道上皮細胞會發生壞死及剝脫，導致暴露出粘膜下組織。纖毛結構出現定向擺動障礙，因感染導致增多的呼吸道分泌物及病原微生物得不到及時清除，這種呼吸道生理屏障的受損，減弱了氣道的非特異性防御功能。正常情況下，呼吸道分泌物中含有補體、溶菌酶、干擾素、乳鐵蛋白等活性成分，他們的共同作用可增強呼吸道的生化屏障。有研究[3]表明，長期反復的病原微生物感染，可破壞該機制的理化功能。另外，兒童免疫功能發育尚未完善，肺泡巨噬細胞的清除功能較低，特異性SIgA、IgA、IgG、IgM含量也低，均可導致兒童呼吸道感染的發生。其中，肺炎支原體可導致細胞和體液免疫功能下降，也可直接損害呼吸道黏膜上皮細胞，而肺炎衣原體可吸附在肺泡中的平滑肌細胞、中性粒細胞、上皮細胞、內皮細胞、巨噬細胞上，從而感染肺部。細菌和病毒的感染均可引起RRTIs，但其中以病毒多見，占90%以上，主要包括有埃可病毒、鼻病毒、EB病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、流感病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒、腺病毒。病毒感染后大多可繼發細菌感染[4]。反復下呼吸道感染則以細菌感染多見，其中50%～73%的常見致病菌為流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌感染為主，革蘭陽性菌主要為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等[5]。5歲以上兒童肺炎支原體感染比例也在逐年增多，已成為兒科呼吸道感染的最常見病原體，部分治療后患兒呼吸道仍可帶菌長達約5個月，成為日后復發的根源。抗感染療程不夠或兒童機體抵抗力低下等使得患兒呼吸道感染反復發作。

2 免疫功能低下

2.1 細胞免疫

已有研究表明，RRTIs患兒免疫功能普遍低下，尤其由T細胞介導的免疫功能低下為甚。其中，最主要的原因之一為原發性或繼發性T淋巴細胞功能低下或數目減少。T淋巴細胞是一個包含多種免疫功能的細胞群，CD3表達在成熟T細胞，是總T淋巴細胞的指標；CD4主要表達在輔助性T細胞(Th)，具有免疫功能，作用為感染時的防御；CD8主要表達在抑制性T細胞(Ts)，當存在細菌或病毒感染時CD8水平會出現升高；而由CD4/CD8所代表的輔助性與抑制性T細胞之間的平衡狀態，是人體細胞免疫最重要的指標。王薇等[6]研究發現RRTI患兒體內的T淋巴細胞CD3、CD4、CD8等低于健康兒童。劉爽等[13]也報道較健康兒童相比，RRTIs患兒CD3、CD4、CD8水平更低。RRTIs患兒總的T細胞(TLC)和Th(CD4)下降，導致了CD4CD8比值下降，提示RRTIs患兒細胞免疫功能低下表現為T細胞總數量減少和平衡狀態的紊亂。細胞免疫中輔助抑制的平衡被打亂，可能導致殺傷細胞不能行使其細胞介質的細胞酶作用，致體液免疫中抗體產生不足及免疫球蛋白的轉換不良，從而導致機體出現獲得性的免疫缺陷。T細胞的減少使表面帶有IgA的B淋巴細胞不能分化成分泌型IgA(sIgA)的漿細胞，導致sIgA減少，氣道黏膜局部抗感染功能下降，最終導致了RRTIs的發生。

2.2 體液免疫

國外有報道[7]RRTIs患兒免疫球蛋白缺陷檢出率為19.1%～55%，IgA缺陷占9.3%～31%，IgM缺陷占6%，IgA和IgG聯合缺陷占1.4%。體液免疫由B淋巴細胞介導，主要通過產生免疫球蛋白發揮免疫作用。IgG是最主要的免疫球蛋白，其主要作用是防御機體的細胞外感染，IgA則主要分布在消化道及呼吸道起免疫作用，并對吞噬病毒和細菌發揮調節作用，具有中和毒素的作用，是防御病原體入侵的第一道防線。sIgA主要存在于呼吸道分泌液中，是局部粘膜抗感染的主要抗體，其水平下降時，呼吸道感染增加。IgM是初始免疫應答的主要免疫球蛋白，在感染早期產生。吳小川等[8]研究發現以血清球蛋白降低的患兒更易發生反復呼吸道感染。王薇等報道[6]提示健康兒童體內的IgG、IgA、IgM水平顯著高于RRTIs患兒，可推測體液免疫功能低下可能是兒童發生RRTIs發病的潛在原因之一。有研究顯示[9]當IgG及其各亞類減少或缺陷時，機體對含有蛋白質或莢膜多糖抗原的病原微生物很少或不能產生相應的抗體，易于感染含有此類抗原的病毒、細菌。其中IgG1、IgG3為主要起作用的蛋白質抗原成分，當其減少或缺陷時機體易發生細菌特別是鏈球菌、金黃色葡萄球菌或病毒感染；而IgG2、IgG4則為主要的莢膜多糖抗原成分，當其減少或缺陷時易發生流感桿菌、肺炎球菌等感染，因此易導致RRTIs的發生。據報道[10]，健康兒童的IgG及其亞類水平明顯高于RRTIs患兒，但在治療后RRTIs患兒IgG水平普遍較前增高，RRTIs再發率下降，同時其病程縮短，病時癥狀也較前減輕，這些改變發生在體液免疫功能增強后，提示IgG及其亞類減少或缺陷可導致RRTIs的發生。

3 維生素A、D不足

維生素A、D是機體所必需的兩種脂溶性維生素，兩者在機體生長發育及正常生理功能維持方面都發揮著重要作用，隨著研究的深入，人們認識到維生素A、D與感染性疾病密切相關。近年來，國內外多項研究結果表明RRTIs患兒普遍存在VitA、VitD不足的情況。

3.1 維生素A

近年來國內大量研究表明，處于患病時期的RRTIs患兒體內維生素A水平均明顯低于健康兒童[11,19]。VitA是促進細胞生長，保持上皮完整性，維持正常免疫功能視覺功能和生殖功能的必需營養素[12]。當VitA缺乏時，發熱、呼吸道感染、腹瀉等疾病的發病率明顯增加。VitA作為一種生長性維生素，通過參與細胞面糖蛋白的合成，可維持呼吸道黏膜上細胞膜的完整性，從而保持呼吸道黏膜的正常防御功能[23]。當VitA水平低下時，呼吸道黏膜細胞出現鱗狀上皮化生，呼吸道管腔被壞死、脫落的細胞阻塞，呼吸道纖毛消失，腺體細胞功能失調，均導致呼吸道防御功能減弱，使病原體易于入侵而繼發感染。在細胞免疫功能方面，VitA通過調節輔助T細胞中TH和TH2的平衡，增強機體的細胞免疫[13]，還可通過調節TH17和Tregs的平衡來減少自身免疫性疾病的發生。在體液免疫功能方面，VitA作為載體物質，可促進B淋巴細胞的活化，提高溶酶體的穩定性，促進免疫球蛋白的合成與分解，并有研究顯示[14,15]，VitA還可通過提高外周淋巴細胞的轉化率，從而增強機體的體液免疫功能。VitA缺乏時，呼吸道防御功能及機體免疫功能的減低，可共同導致兒童RRTIs的發生。

3.2 維生素D

國內外多項研究表明，VitD缺乏是兒童RRTIs的患病因素之一，其缺乏程度與感染的嚴重程度呈正相關。當VitD水平大于38nmol/L時，呼吸道感染發生率明顯降低[16]。也有研究提示血清25-維生素D水平下降的患兒病退天數明顯增加。王冬梅等[17]報道上呼吸道感染的發生與血清25-維生素D水平低下具有獨立相關性。另外，人體血鈣水平受VitD水平高低的直接影響，血鈣水平降低時，氣道毛細血管通透性明顯增加，導致分泌物增多，加之支氣管平滑肌痙攣，呼吸道感染后更易出現持續的炎癥反應。VitD水平降低時還可刺激產生轉化生長因子β1(TGFβ-1)，從而抑制B淋巴細胞、T淋巴細胞、造血前體細胞的增殖，降低免疫功能[18]。還可通過降低血鈣濃度，導致依賴鈣調節的免疫功能降低。孫麗芳等[19]研究表明T淋巴細胞的活化需要單核細胞與T淋巴細胞表面協調刺激分子受體結合，1，25-二羥維生素D3水平降低時，單核細胞活性降低，導致T細胞活化受阻，降低細胞免疫功能。VitD還可通過調節鋅的代謝從而進一步調節機體免疫功能。因此，VitD對人體呼吸道及免疫功能的影響均可能為導致患兒RRTIs的重要因素之一。

4 微量元素缺乏

4.1 鋅

鋅可促進淋巴結、胸腺等免疫器官的正常發育，從而進一步影響免疫功能。當鋅缺乏時，起免疫功能的胸腺發育受限，甚至萎縮，產生的胸腺肽減少，抑制胸腺素活性，使淋巴細胞發育為具有免疫活性的T細胞過程受阻，導致外周有活性的T淋巴細胞數量減少，包括其亞型CD3、CD4、CD8、CD4CD8比值均減少。其中，起主要免疫功能的CD4減少尤為顯著。而缺鋅時，T淋巴細胞的增殖出現低下，由輔助T細胞分泌的IL-2數量減少，且受體表達障礙。自然殺傷細胞和Tc同時也受到損害。這些機智均為缺鋅對細胞免疫功能的影響。有研究[20,21]表明，缺鋅患兒體內的IL-1、IL-2及IL-6等活性均低于正常兒童，主要由于紅細胞免疫功能的影響而使抗感染能力下降，導致RRTIs的發生。鋅還可促進B淋巴細胞DNA的合成，缺鋅時B細胞發育停滯在分裂早期，喪失免疫功能。缺鋅還會導致外周血粒細胞及吞噬細胞均減少，感染及炎癥反應時，吞噬和清除作用減弱，均致免疫功能受損。鋅還參與體內維生素A的代謝和生理功能，進一步對免疫功能起調節作用。有研究[22,23]顯示，當機體缺鋅時，上皮細胞的完整性受到破壞，特別是起防御作用的皮膚、呼吸道和腸道黏膜，導致易患呼吸道及其他感染。鋅還具有直接抗擊細菌，病毒的能力，從而減少患病的機會。

4.2 鐵

鐵是人體造血的必需原料，是控制機體重要代謝過程的某些含鐵酶或者鐵依賴酶的重要成分，鐵的缺乏可以導致代謝發生異常，即使在發生貧血以前，鐵缺乏就已經對機體，多項功能造成了危害，其重要性甚至于超過缺鐵性貧血造成的危害，由于缺鐵可以影響兒童的免疫功能，因此缺鐵性貧血的患兒感染性疾病的發生率增高，且遷延難愈，主要與細胞免疫功能低下有關。缺鐵可抑制T淋巴細胞DNA的合成，為缺鐵時對細胞免疫功能的主要影響。缺鐵還可導致外周血中T淋巴細胞數量減少。有研究發現在缺鐵的隱性階段，就已經出現T細胞數量的減少，其中下降最多的為CD4水平，出現CD4/CD8下降甚至倒置。體液免疫方面，缺鐵時血清免疫球蛋白水平、B淋巴細胞增殖反應和數量、特異性抗體產生能力等變化不大。但目前多項研究證明，反復呼吸道感染患兒血清IgA、IgM、IgG水平降低與微量元素特別是鋅、鐵、鈣呈正相關。影響體液免疫功能，引發反復呼吸感染[24]。且在間斷補鋅、鐵治療后其血清微量元素鋅、鐵水平及免疫功能相關指標水平均高于治療前[25]。缺鐵時骨髓過氧化酶、溶菌酶活性下降，外周粒細胞清除細菌能力下降，導致患兒反復的呼吸道感染遷延不愈。

4.3 鈣

鈣是人體內含量最多的微量元素，鈣離子作為一種重要的細胞間信號傳導分子，在免疫功能中發揮其重要作用。鈣離子可參與激活淋巴細胞，促進其增殖。當T或B淋巴細胞的相應受體，受到免疫原信號刺激時，鈣離子大量內流進入淋巴細胞，使細胞內的鈣離子濃度瞬時升高且維持在一個較高的水平。游離鈣還可作為第二性信使，將細胞表面的免疫信號傳至細胞核，啟動一系列細胞內免疫程序，引起基因表達，促進淋巴細胞活化增殖。有研究證實，T細胞啟動免疫活化的功能后，患兒血清鈣離子濃度降低，表明RRTIs患兒T細胞活化過程中游離鈣的調控出現異常，鈣離子內流障礙，這可能是RRTIs患兒鈣離子水平低下導致T細胞活化增殖減少的原因。

5 腸道菌群紊亂

近年國外多項研究表明，呼吸道感染的發生與腸黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂有獨立相關性[26,27]。腸道菌群的調節有賴于大量益生菌的參與，益生菌可有效降低血清炎癥因子濃度，減輕肺組織炎性細胞浸潤。在全身免疫系統方面，可通過益生菌對免疫應答的調節作用，促進其發育成熟，從而也可提高呼吸道免疫功能[28]。而人體不同部位的黏膜在免疫反面起協調作用，在腸道黏膜所建立起的細胞及體液免疫均能通過黏膜之間的聯系在腸道、生殖道、呼吸道發揮抵抗同樣抗原的免疫應答，從而可得出腸道菌群的良好建立對呼吸道感染起重要預防作用[29]。此外，益生菌在正常細胞狀態下可增強單核吞噬細胞系統的吞噬功能，而在過敏及炎癥反應時則可抑制其增殖，減少肺部病原菌移位，增加抗炎因子濃度，最終可減少反復呼吸道感染的發生[30]。也有研究[31]報道，堅持使用益生菌的患兒上呼吸道感染發生率明顯低于從未使用的患兒，且患病時間縮短，抗生素及止咳藥物等使用率也減少。多項研究[32]顯示益生菌可降低呼吸機相關性肺炎的發生率。所以，腸道菌群紊亂可能是RRTIs的重要發病因素之一，在RRTIs 的防治中，維持腸道菌群的健康應成為臨床工作者的關注重點。

目前，臨床針對RRTIs患兒的治療主要以抗生素治療為主，且存在過度及不合理使用抗生素現象，因此，明確RRTIs患兒病原體并給予針對病原體的合理治療尤為重要；RRTIs為一個長期的、機體多系統功能改變所致，需進一步了解患兒免疫功能變化，制定相應的免疫調節及改善方案；并且不能忽略RRTIs患兒體內維生素水平低下、微量元素缺乏及腸道菌群紊亂等現象導致的反復呼吸道感染。因此，充分了解RRTIs患兒的可能致病因素，對全面改善RRTIs患兒的診治及預后起到重要的作用。