乙肝病毒載量對中晚期肝癌患者生存率的影響

王燕

（蘇州大學附屬第一醫院，江蘇 蘇州 215000）

0 引言

肝細胞癌（hepatic cellular cancer，HCC）是一種高發的惡性腫瘤。索拉非尼是一種新型多靶向性治療腫瘤的口服藥物，在HCC 中晚期是常用的藥物。本研究探討乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）載量與索拉非尼治療的HBV 相關性HCC 患者預后之間的潛在相關性，對HBV載量對中晚期肝癌患者生存率的影響進行了分析。

1 對象和方法

1.1 研究對象和研究設計

這項回顧性單中心觀察研究包括2014 年7 月至2015年6 月在蘇州大學附屬第一醫院接受索拉非尼治療的147例連續患者，這些患者在本院消化科被診斷為HBV 相關HCC。獲得了所有參與者的知情同意。本研究的研究方案得到了蘇大附一院臨床研究倫理委員會的批準。

索拉非尼治療的選擇標準包括保存良好的肝功能（Child-Pugh A 級或B 級）；腫瘤在巴塞羅那臨床肝癌分期（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）C 期；動脈供血不足的BCLC B 期腫瘤或進行局部治療的腫瘤。患者均未接受外科治療。根據肝細胞癌動脈期強化強度、腫瘤部位、肝功能儲備及患者一般情況，給予局部區域治療。

1.2 記錄變量并跟蹤

患者均行胸片、超聲、CT 或磁共振造影，并檢測HBsAg、HBsAg 抗體（抗-HBs）、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、HBeAg 抗體（抗-HBe）、肝炎核心抗原抗體（抗-HBc）、丙型肝炎病毒抗體（抗-HCV）、HBV-DNA、血清丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、肌酐、血尿素氮、白蛋白、前白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、甲胎蛋白、給藥前白細胞計數和血小板計數。血液HBV-DNA 的最低檢測限為1000 Copies/ml。

隨訪方案包括前6 個月每4 周進行一次血清AFP 檢測、胸片和肝功能檢測，之后每3 個月進行一次，直到2017年12 月31 日。安全性和耐受性評估包括記錄的病史、體格檢查、實驗室檢查和不良事件分級，采用美國國家癌癥研究所通用術語標準3.0 版進行評估。

1.3 統計分析

使用Studentt檢驗或Mann-Whitney nonparametric U 檢驗比較定量值，使用χ2檢驗或Fisher’s exact 檢驗比較組間分類數據。連續變量為中位數和值域，分類變量為百分比。為了便于解釋，選擇了臨床適用的Cut-offs。采用Kaplan-Meier 法估算生存率。BCLC 分期包括ECOG PS、MVI、EHS 和腫瘤負荷作為一個復合因素進行分析。HBV-DNA 基線水平和其他通過Cox 比例風險模型對總生存率進行單因素分析（P＜0.05）發現的臨床病理變量納入Cox 比例風險模型進行多因素分析，分析其與HCC 患者生存率的潛在相關性。所有統計分析均采用SPSS16.0版本（SPSS,Chicago,IL,USA）進行。P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

共有147 例患者，132 例男性和15 例女性，平均年齡52 歲（16-80 歲）。88 例患者被分為BCLC C 期（晚期HCC）和59 例BCLC B 期（中期HCC）。大多數患者有肝功能異常。所有患者血清乙型肝炎表面抗原陽性，其中34例乙型肝炎e 抗原陽性。在147 例患者中，75 例患者治療前血清HBV-DNA 水平可檢測（＞1000 Copies/ml），HBVDNA 的中值水平為1000 Copies/ml。24 例發現肝外轉移，79 例出現肉眼可見的血管侵犯。75 例患者接受了至少一種輔助治療。23 例HBV-DNA 水平可檢測的患者接受了恩替卡韋（0.5mg/d）或拉米夫定（300mg/d）作為抗病毒治療方案。

2.2 生存分析和預后因素

在11 個月的中位隨訪期間，所有患者的中位總生存期（OS）為9 個月（95%CI6.9-11.1）。在中位OS 為13.0個 月（95%CI8.7-17.3）和8.0 個 月（95%CI6.0-10.0）的治療期間，BCLC B 期HCC 患者的生存率高于BCLC C期患者（P=0.002）。在年齡、性別、Child-Pugh 分級、白蛋白、甲胎蛋白、腫瘤數量、肉眼可見的血管侵犯、肝外轉移、HBeAg 和BCLC 分期方面，HBV-DNA 水平可檢測的患者和HBV-DNA 水平不可檢測的患者比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。HBV-DNA 水平可檢測的患者和HBV-DNA 水平不可檢測的患者的中位OS 分別為7.0 個月（95%CI3.9-10.1）和13.0 個月（95%CI9.4-16.6），差異有統計學意義（P=0.006）。然后，按BCLC 分期對HBVDNA 載量對預后的影響進行亞組分析。HBV-DNA 水平檢測不到的BCLC B 期患者和BCLC C 期患者的預后均高于HBV-DNA 水平檢測到的患者。

單因素分析顯示，BCLC 分期（P=0.002）和HBV 病毒載量（P=0.006）與索拉非尼治療患者的預后相關。同樣，多因素分析也顯示BCLC 分期（HR=0.524；95%CI0.343-0.802；P=0.003）和HBV 病毒載量（HR=1.757；95%CI1.175-2.628；P=0.006）是生存的獨立預后因素。

3 討論

SHARP 試驗和Asia-Pacific 試驗的亞群分析探討了索拉非尼治療患者OS 的影響因素，但不包括HBV-DNA水平的因素。本研究主要方向在HBV-DNA 水平與其他因素與索拉非尼治療患者預后的相關性，結果發現，HBV基線病毒載量越高，BCLC B 期和C 期接受索拉非尼治療的患者的OS 越差。

先前的研究表明，HBV-DNA 是HCC 發展的一個強風險因素。Shao 等[1]報告，接受索拉非尼治療的晚期患者中，DNA 水平可檢測的患者與未檢測到水平的患者相比，中位OS 較差（4.8 個月vs9.3 個月，P=0.037）。眾所周知，HBV 是一種致癌病毒[2]，一方面，持續的HBV 復制間接導致慢性肝纖維化和炎癥，并介導轉化生長因子β1 和α2 的產生，這些均可能致癌[3]。另一方面，HBV 復制可以直接增加病毒DNA 插入或接近原癌基因、腫瘤抑制基因和細胞DNA 調控元件的概率[4]。因此，病毒DNA 的整合可能增加反激活蛋白乙型肝炎X 抗原的產生，這可能促進肝細胞的瘤變，并破壞p53 腫瘤抑制基因的功能[5]。

Matsumoto 已經證明了拉米夫定在預防慢性乙型肝炎患者肝細胞癌方面的有效性。有學者發現，拉米夫定治療可以減少慢性乙型肝炎患者HCC 病的復發[6-10]。然而，本研究數據未能證明抗病毒治療對檢測到HBV-DNA 基線水平的患者的獨立貢獻[11]。

總之，目前的研究表明，較高的HBV-DNA 基線滴度與使用索拉非尼的患者的不良預后有關[12]。