低分子肝素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗凝治療中的應用進展

李彩萍

（桂平市人民醫院 藥劑科，廣西 桂平 537200）

0 引言

COPD是呼吸內科常見疾病，發病原因尚未明確，但多與有害顆粒及有害氣體的異常炎癥反應有關，是具有氣流阻塞特征的肺氣腫或者慢性支氣管炎，若治療不及時會進一步發展為呼吸衰竭或者肺心病，具有較高的發病率與致殘率，多發于中老年人群，是一種可預防治療的疾病[1]。患者發病之后遭受感染、藥物治療中斷及大氣污染等因素的影響會加重病情，會出現咳嗽、咳痰、氣促加重，或者痰量增多，此為AECOPD。慢性阻塞性肺疾病多發于40歲以上人群，發病率較高，對患者的生活質量與活動耐力均有嚴重影響，死亡率在全球疾病中所占比例較高[2]。當前，臨床對慢性阻塞性肺疾病急性加重期的治療以藥物治療及機械通氣為主，治療藥物主要有支氣管擴張藥、抗菌藥及糖皮質激素等，但處于高凝狀態的AECOPD患者，藥物治療有一定療效，但部分患者治療后難以有效改善病情。特別對于臥床的AECOPD患者來說，在其接受治療期間，常會出現脫水或者紅細胞增多等現象，此種情況下，無論患者是否存在血栓栓塞性疾病病史，在早期給予低分子肝素或者肝素進行抗凝治療都是獲益的[3]。由于肝素類藥物在抗凝的同時均具有出血的副作用，其在臨床應用上存在一定難度，并且患者活化的血小板會形成血栓，甚至會釋放炎性介質，對疾病治療造成影響，需要早期給予抗血小板藥物來控制疾病進展[4]。

1 AECOPD的高危因素

1.1 年齡。不同地區的COPD發病率也不相同，發病率會隨著患者年齡的增大而增加，40歲以上的人群發病率大約在10%左右，70歲以上的人群發病率達到20%～30%左右，可見COPD的發病率與患者年齡呈現為正相關。在年齡較大的患者中發病率較高的原因主要有，在患者年齡不斷增大的同時，其血漿中的凝血因子活性及體內的組織型纖溶酶原激活物活性會不斷增高，內皮細胞的凝血作用會不斷增強，而纖溶作用與抗凝作用則會逐漸減弱，患者血液處于高凝狀態，主要表現為血小板聚集與黏附作用亢進，會促進血栓形成。有研究表明，患者的發病率與年齡呈正相關，年齡越大的患者發病率越高，40歲以上是發病的危險時期，年齡每增加 10 歲，發病危險性會增加2倍[5]。

1.2 吸煙。在全世界來看，引起COPD最危險的因素為吸煙，吸煙患者一般會出現較為明顯的肺功能下降與呼吸道癥狀，患者的死亡率及第1秒用力呼氣量均高于未吸煙的患者。吸煙不但會損傷患者的血管內皮，還會使得血小板活性得以增加，同時還會對內皮細胞釋放與合成前列環素進行抑制，前列環素對血小板聚集具有較好的抑制效果，同時還可對合成血栓素A2進行抑制。吸煙會加AECOPD患者的氣道炎癥，導致其機體處于高凝狀態是導致慢阻肺發生的獨立危險因素[6]。

1.3 活動受限。COPD既是呼吸系統疾病，又是全身性疾病，患者主要的肺外表現為骨骼肌功能異常、體質量減弱及營養狀態紊亂，在一定程度上影響患者的運動能力與生活質量，患者靜息時間相對較長，長時間制動會減慢血液流速，緩慢的血流難以及時稀釋并清除被激活的凝血因子，同時還會造成缺氧，損傷內皮細胞，導致內皮細胞的抗凝功能出現異常，進而發生血栓。活動受限是導致COPD患者出現不良事件的危險因素，合并靜脈血栓是患者死亡率增加的主要原因[7]。

1.4 血液黏滯度增高。COPD患者出現的高碳酸血癥與慢性低氧血癥會對骨髓的造血功能造成刺激，進而增加紅細胞的代償性與血液的黏滯度。患者血液處于高凝狀態的影響因素較多，主要有酸堿失衡、脫水、血流減慢及紅細胞變形降低等因素，以上病理因素的出現會導致患者紅細胞聚集成團，進而導致血栓形成。另外，以上病理因素的出現還會促進血管內皮細胞與血小板的聚集與黏附，對血管內皮細胞造成損傷，進而啟動凝血過程，導致患者凝血過程出現異常[8-9]。

1.5 血管內皮損傷。抗凝、凝血及纖溶過程中，血管內皮細胞具有非常重要的作用，正常情況下，患者的內皮細胞具有較好的抗凝效果，在內皮細胞受損或受炎癥刺激之后會激活裸露的細胞外基質，進而增加黏附分子表達，結合白細胞之后會導致出現局部炎癥，進而不斷增強內皮的促凝活性。COPD患者主要表現為系統炎癥，而系統炎癥正是導致患者血液高凝的主要因素，患者血漿中白介素1與白介素6等炎癥介質不斷升高會導致內皮細胞功能失調。內皮凝血系統激活與AECOPD患者的急性炎癥反應有關，是引起肺栓塞的重要原因，同時也會導致高凝狀態，低氧血癥的出現會加重肺部的血小板聚集現象，甚至會損傷內皮細胞[10]。

2 AECOPD的抗凝治療

2.1 低分子肝素的化學結構與藥理特點。低分子肝素主要是普通肝素經過酶法或者化學法解聚制備而成的分子量相對較低的肝素總稱，其分子量主要在4000～6000 U左右。相對于普通肝素來說，低分子肝素的生物利用度相對較高，藥動學與藥效學的特性與普通肝素之間存在差異，并且低分子肝素與血小板的親和力相對較小，可提高用藥安全性。

2.2 低分子肝素的作。低分子肝素最主要的作用為抑制血栓形成與抗凝，其他作用主要有抗腫瘤、防止腹部手術后粘連、抗過敏、緩解膽汁阻塞引起的肝損傷或者阻塞性黃疸，同時還可調節脂代謝，對腎小球系膜細胞的增生進行抑制。有研究表明在治療化療的乳腺癌患者中，通過應用低分子肝素取得了較好的抑制血栓形成效果，并且治療之后患者的Fb水平及D-二聚體明顯降低，形成血栓的風險也明顯降低。有研究采用低分子肝素對溶栓期間的急性心肌梗死患者進行治療，與未接受低分子肝素治療的患者相比，血管再通率明顯提高，并且ST-T段回落時間相對較短，發生再梗死的概率明顯降低。以上結果均表明，低分子肝素在抗血栓形成方面具有較好的療效，且均未發生出血，表明低分子肝素具有較高的安全性[11]。

2.3 低分子肝素的治療效果。當前臨床采用低分子肝素治療COPD的作用機制尚未完全明確，但低分子肝素可通過抑制凝血因子X活性及凝血酶達到抗血栓與抗凝的效果。低分子肝素的應用可對COPD患者血管內皮釋放纖溶酶原激活物進行刺激，進而加快纖維蛋白的溶解，最大程度上降低血栓的發生率。另外，低分子肝素還可對患者凝血因子X的活性進行選擇性降低，對血小板中5-羥色胺等介質的釋放進行阻礙，進而有效防止血栓形成。有研究采用低分子肝素治療處于AECOPD患者之后，總有效率明顯增高，患者的凝血指標及血液流變學指標均得到很大程度的改善，還可以提高患者的動脈氧分壓，改善呼吸困難的臨床癥狀，表明低分子肝素在慢性阻塞性肺疾病急性加重期具有較高的應用價值[12-13]。

3 結論

綜上所述，COPD作為呼吸系統常見病和多發疾病，主要與環境因素、吸煙、老齡化、汽車尾氣及工業污染等因素有關，且該病的發病率與死亡率逐年上升，患者常常由于肺功能出現的進行性減退而影響其生活質量與勞動能力。COPD發展最為嚴重的階段為AECOPD，該階段患者主要表現為呼吸困難，并且機體處于代償過程，由于長期反復缺氧會導致紅細胞代償性增多，患者體內的凝血功能不斷增強，凝血因子的活性得以增加，對氣體交換造成抑制，導致患者缺氧情況不斷加重，極易導致其出現血栓性疾病。臨床一般采用低分子肝素治療AECOPD，通過治療可在多種機制中使得患者血液高凝狀態不斷減輕，同時還可激活纖溶系統，在改善血流狀態的同時可使得血液黏滯度不斷降低，通過改善組織利用氧或者攝取氧的能力防止形成微小血栓，進而有效改善預后。