意識障礙的診斷及治療研究進展

張超楊，劉洋，汪永新

（新疆醫科大學第一附屬醫院 神經外科，新疆 烏魯木齊 830011）

0 引言

意識障礙的概念從形成到逐漸具體經歷了將近50年的歷程。因為對DOC的定義及評估分歧較大，因此其名稱也較多，如睜眼清醒狀態的昏迷、去皮層強直狀態等。1972年Jennett和Plum 定義了“持續性植物狀態（VS）”，即能夠生長和發育，但沒有感覺和思想的生物體，2002年Giacion提出了微意識狀態（MCS）的概念。近年來，隨著各領域科學家和醫生對DOC研究的日益關注和共同努力，以及神經影像學和神經調控技術的發展,在的診斷、預判、治療等方面都取得了很大的進展對于意識的臨床行為學評分，目前國際公認的最為有效的量表是昏迷恢復量表（coma recovery scalerevised，CSR-R），是由美國JKF醫學中心Johnson康復研究所于1991年創建，2004年又出版了現行的修訂版，為DOC的鑒別診斷、病情的評估跟預后的判定、對其正規治療提供相關依據。

1 機制

早在1962年，Knapp和Domino就提出了上行網狀激活系統的概念；大腦皮質是具有醒覺狀態的，它的產生及保持是由身體內部及身體外各種事物、環境所產生的刺激傳遞到大腦各部位皮質的神經元引發的。中央環路（mesocircuit）假說由Schiff于2010年提出，其2007年在Nature雜志上發表了1例腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）促醒6年MCS患者的病例。該模型認為神經刺激沖動信號向大腦皮質和紋狀體的傳遞被阻止，從而使紋狀體中間型多棘神經元細胞的激活相對減少，使紋狀體對內側蒼白球的抑制性活動降低；而內側蒼白球原本對丘腦和腦橋核的抑制作用進一步加強；如此循環使丘腦對皮質和紋狀體的興奮作用下降，最終導致患者出現DOC[1-2]。

2 診斷

為了使家屬、臨床醫生對這種長期意識障礙的患者有正確的照顧及治療，建議取消永久性植物狀態，因為其產生的相關負面影響較多。相關指南推薦用“慢性”代替“永久性”，因為康復后期患者相關并發癥會減少，處于一個相對穩定的狀態，定義為慢性證明其恢復的可能性較小，但其狀態可正常維持相當長的時間，目前我國在對長期意識障礙的診斷中缺少相關的指南，主要診斷為顱腦損傷后昏迷。但是絕大多數長期意識障礙的患者已逐漸恢復意識，昏迷階段已經結束，屬于睜眼狀態，進入持續植物狀態或微意識狀態，部分患有刺激后表情的變化，因此，對于這種患者應該使用時間來進行分類，如長期意識障礙是指最低持續4個星期的患者，包括VS和MCS；“持續植物狀態”被認為在顱腦創傷超過90天以上或者非顱腦創傷30天以上。非創傷性腦損傷90天后或創傷性腦損傷1年以上的持續性植物狀態被認定為“慢性植物狀態（顱腦損傷持續的時間）”，例如診斷：慢性植物狀態（18個月）。對于其診斷需依賴完整的診斷標準，要不然會產生誤診，有40%的可能會誤診為閉鎖綜合征，Lancet雜志上發表一項采用18F-氟脫氧葡萄糖PET評估靜息態腦代謝，并基于機器學習的自動程序研究，成功的將VS與閉鎖綜合征區分開。

另外，靜息態功能磁共振成像技術的進步也促進了對意識障礙的診斷。借助腦網絡中“默認網絡”連接模式完整性的檢測，可以對病理性意識改變進行量化分析。Brain雜志上也發表了靜息態腦網絡成像獲得的自動分類工具，成為意識狀態鑒別的自動診斷方式。神經電生理技術也同樣帶來了DOC診斷的進步，腦電圖可以量化大腦區域之間的連接性,DOC患者的這種連接會被阻斷或者減低。磁刺激EEG（TMS-EEG）通過磁刺激被動激活的方式評估患者維持意識感知的剩余能力。國內基于近200例DOC患者靜息態功能磁共振數據，比較全腦6個網絡與正常人的相似度，開發了預測模型，對于訓練數據集，分類準確率達到92%；兩個測試數據集的分類準確率分別達到88%和88.8%[3]。

3 治療

DOC患者長期臥床，因此其相關并發癥較多，而且大多數不能被及時發現，從而威脅生命，成為患者在康復治療過程中的絆腳石，使其康復治療時間延長，恢復減慢。對于DOC患者要想有一個好的恢復機會，就需要在一個能對DOC進行全面評估的機構康復治療。多學科的專家團隊是必不可少的，包括神經內、外科醫師、心理醫生、康復醫生、中醫、針灸科醫師、護理團隊、營養科醫生及相關內科醫生，在康復治療的過程中，臨床醫生應該全面的了解家屬及患者的治療意愿及治療程度，因為DOC治療周期長，花費較大。了解后對患者的康復治療提供意見及指導家屬如何陪護，在住院期間應該大力預防和治療相關并發癥，早發現、早治療來使患者獲益最大，DOC患者因顱腦損傷重，常見并發癥有慢性腦積水、肢體肌張力較高、情緒多變、易怒、及呼吸道、消化道、泌尿系感染、交感風暴，這些并發癥嚴重的都會威脅患者生命，延長住院時間，使康復計劃周期延長。因此在對DOC患者管理過程中，醫師及家屬應積極配合，使患者康復治療速度更快，減少住院周期[4]。

2019年6月Lancet雜志對DOC患者的治療方式做了綜述，其中9種重要的治療手段中，除了鹽酸金剛烷胺和唑吡坦藥物治療外,其他都涉及到了對腦網絡的神經調控，在DOC患者中產生了顯著的效果。其中有創的治療方式包括DBS、迷走神經電刺激（VNS）、深部超聲聚焦刺激；無創的治療方式包括：音樂、經顱直流電刺激（tDCS）、經顱磁刺激（TMS）、耳穴迷走神經電刺激（taVNS）。這些治療作為嘗試和“最后的辦法”，也在臨床廣泛應用。目前一些臨床醫生使用神經調控的方法治療意識障礙并取得了一定的成果，因此這個方法可能會對意識障礙患者提供一個參考，推動促醒技術的發展。脊髓刺激技術（SCS）和DBS治療DOC患者，國內已有成熟的治療經驗，總體促醒率為41.7%；并于2018年頒布了《慢性DOC的神經調控外科治療中國專家共識（2018年版）》。定量評估神經調節方法的有效性非常重要，國內科研院所利用頭皮腦電圖，功能性近紅外光譜等方法，測量DOC患者對不同頻率的腦電及血流動力學反應，并開發出一種新的定量方法來評估使用不同程控的結果。康復治療主要通過扎針、電刺激等物理治療來使患者的知覺在皮層損傷后重新進行塑造，使知覺逐漸恢復，在意識障礙患者中起很大作用。主要的康復促醒治療方法包括TMS和tDCS。

另外，高壓氧治療可以積極改善通氣量，使大腦循環血液含氧量增加，使鈉泵的作用增強，提供細胞正常離子的內外交換，減輕細胞性腦水腫，從而使顱內壓降低，使大腦循環增強，從而對皮層產生刺激作用，進一步對患者進行促醒。其他康復促醒技術包括早期移動性康復治療措施，如臥坐轉移訓練、床旁坐位訓練、床椅轉移訓練、坐站轉移訓練、步行訓練等。感官刺激療法包括聽力、視力、輕觸覺、味覺、語言功能及嗅覺功能，從而使患者損傷的神經元收到刺激的信號，使大腦的可塑性得到恢復，加速患者對感覺刺激的反應，使患者意識恢復加快[5]。營養神經的藥物、干細胞治療的方法也被大多數臨床醫生所接納，這些治療的方法對一些病人有用，對一些病人會產生負面影響，加重病情，這種治療的效果并不是特別理想，還存在著相當多藥物副作用。但是在大多數家屬強烈要求的情況下，會給予這些治療。在一些恢復的患者中不容易分辨出是康復治療使其恢復還是藥物的干預所引起，亦或是兩者共同作用的結果，因此臨床醫生應該多跟陪護人員了解患者在恢復過程中的變化，一方面使患者的意識狀態快速恢復，另一方面使主管醫師全面了解患者病情，對其進一步治療提供基礎。而2018年美國神經病學會以及神經康復學會共同發表的慢性DOC診療指南中，也推薦了多種診療技術，但尚沒有形成最終的推薦意見。因治療樣本數少，難以形成隨機對照研究，這與國際的宗教、倫理和經濟法律情況等有一定關系。

4 討論

盡管意識障礙的臨床和基礎研究在過去十年中取得了許多進展，但在意識水平診斷、預后評定、治療技術和康復手段方面仍面臨諸多挑戰。DOC的診斷和預后模型仍需要在具有大量患者的獨立臨床中心中獲得驗證，以便在更多的臨床中心推廣。神經調控作為一種有潛力的治療手段，仍需在更大樣本的隊列研究中進一步驗證。圍繞“意識障礙疾病”需要神經內、外科醫師、心理醫生、康復醫生、中醫、針灸科醫師、護理團隊、營養科醫生及相關內科醫生全體之間協調會診、對癥處理，也需要國家層面的政策引導，加快科研轉化；同時保障臨床支持與康養結合，從醫、研、養各領域提高意識障礙患者的治療效果和整體家庭生活質量；才能從根本上解決意識障礙帶來的醫學、社會、經濟問題。