美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度降低的病例分析1 例

孫章皓

（赤峰市醫院，內蒙古 赤峰）

1 病例簡介

患者，女，27 歲，身高161 cm，體重51 kg。主因“發作性抽搐15 個月，加重28 d”入院。

現病史：患者于15 個月前睡眠時被家人發現呼之不應，雙眼向上凝視，牙關緊閉，口唇發青，肢體抽搐，持續數分鐘緩解，抽搐后疲乏無力。曾就診當地醫院，被診斷為癲癇，醫生給予患者拉莫三嗪50 mg，q12 h 治療，未再有抽搐發作。3 個月前患者自行停服拉莫三嗪。1 個月前出現右口角及右面部抽搐，間隔10 min 左右發作1 次，每次持續1～2 min，發作間期神志模糊，于當地醫院就診給予地西泮、丙戊酸（劑量不詳）等藥物治療，癥狀持續進展不緩解，為進一步治療就診我院，門診以“癲癇”收入我院神內監護室。

既往史：視力下降2 年；有腦外傷史3 年。

既往用藥史：拉莫三嗪50 mg，q12 h。地西泮、丙戊酸（劑量不詳）。

個人史：否認糖尿病、高血壓、冠心病，否認家族遺傳病史。否認藥物、食物過敏史。

體格檢查：T：37.6 ℃，P：80 次/min，R:：18 次/min，BP：110/70 mmHg。可見右口角及面部抽搐頻繁，發作間期嗜睡，構音不清，定向力大致正常，判斷力，計算力，理解力減退。雙瞳孔等大等圓，直徑4 mm，光反射存在，1 m 遠處數指不清，肌張力適中，雙側腱反射活躍，右側肢體針刺覺減退，雙側巴氏征陽性，查多克征陽性，指鼻試驗、跟膝脛試驗尚穩準，頸無抵抗，四肢無力不能下床，雙肺呼吸音粗。

輔助檢查：血常規示：WBC：15.22×109·L-1；N%：90.7%；血生 化 示：BUN：4.02 mmol·L-1，Cr:44 μmol·L-1，ALT：9 IU·L-1；AST:15 IU·L-1，PAB:249 mg·L-1，ALB：40.88 g·L-1，Na：129 mmol·L-1，K:3.61 mmol·L-1，Glu：5.15 mmol·L-1；超敏C 反應蛋白：12.75 mg·L-1。眼底照相報告：雙側視網膜色素變性。頭顱CT：腦內多發軟化灶，雙側基底節鈣化。肌電圖：局灶性癲癇持續狀態。頭顱MRI 平掃：腦內多發缺氧、缺血性腦軟化灶、變性灶，左側顳、頂、枕葉病灶較新。

入院診斷：癲癇；肺部感染。

2 治療經過

入院第1 天，患者右側口角及右側面部抽搐，給予患者靜脈注射地西泮10 mg，未能控制癥狀，給予苯巴比妥0.2 g，靜脈注射后續以0.1 g，q8h 肌注，同時加用拉莫三嗪0.5 g，q12h鼻飼給藥抗癲癇，給予患者頭孢曲松4 g，qd，ivgtt 抗感染，另外給予患者腸內營養支持、補液等治療；第2 天，患者體溫37.5 ℃，呈嗜睡狀態，仍有抽搐，加用左乙拉西坦0.5 g，q12h；第5 天，患者體溫37.3 ℃，易喚醒，能夠理解語言，發作性面部抽搐仍間斷出現，給予丙戊酸鈉注射液750 mg 靜脈注射后續以丙戊酸鈉注射液400 mg，微量泵入；第6 天，根據患者發作特點，臨床藥師建議給予患者鼻飼氯硝西泮片2 mg，q12h。將左乙拉西坦片增加至0.75 g，q12h，泵入24 h 后將丙戊酸鈉注射液改為鼻飼丙戊酸鈉片0.4 g，q8h；第7 天，患者體溫37.2 ℃，未再抽搐，處于嗜睡狀態，可喚醒。血藥濃度監測結果：苯巴比妥32.64 μg·mL-1，丙戊酸鈉85.26 μg·mL-1；第8天，患者體溫38.1 ℃，胸部胸片示：兩肺紋理增重，吸痰可見白色黏液痰，血常規示WBC：16.52×109·L-1；N%：87.8%；血生化：白蛋白31.8 g·L-1，Na：134 mmol·L-1，其余正常。細菌培養（痰）及藥敏結果：鮑曼不動桿菌（+），對環丙沙星、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、替加環素、奈替米星、米諾環素、左氧氟沙星敏感；醫師根據藥敏結果將頭孢曲松改為注射用美羅培南1 g，ivgtt，q8h，臨床藥師告知醫師，美羅培南可能導致丙戊酸鈉血藥濃度下降而引起癲癇復發，建議給予頭孢哌酮舒巴坦聯合米諾環素抗感染，醫師未予采納。美羅培南首劑輸注完畢后80 min 左右，患者再次出現口角抽搐，急查丙戊酸鈉血藥濃度，結果回報：丙戊酸鈉38.45 μg·mL-1。患者抽搐間斷出現，給予地西泮10 mg，iv 未能控制抽搐，給予丙戊酸鈉750 mg 靜脈注射，后續丙戊酸鈉靜脈泵入，將左乙拉西坦片增加至1 g，q12h，拉莫三嗪加量至0.75 g，q12h。停用美羅培南，換成頭孢哌酮舒巴坦3 g，ivgtt，q8h 聯合米諾環素0.1 g，qd 抗感染；第9 天，患者停止抽搐，監測丙戊酸鈉血藥濃度結果：79.56 μg·mL-1，丙戊酸鈉泵入24 h 后停用，繼續鼻飼丙戊酸鈉片；第15 天，患者體溫正常，無痰，停用氨溴索；第25 天，患者體溫正常，血常規示WBC：8.52×109·L-1；N%：67.8%，丙戊酸鈉血藥濃度為：80.12 μg·mL-1，停用抗感染藥物。患者精神狀態可，無癲癇發作，能正確回應簡單問題，可攙扶下床行走。醫師評估患者病情平穩，轉康復科治療。

3 討論

3.1 美羅培南導致丙戊酸鈉血藥濃度降低的機制

丙戊酸鈉與美羅培南聯用可能存在相互作用[1-4]，早在2010 年，歐洲藥品管理局就曾在一份報告中強調，丙戊酸鈉和美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物之間會產生某些相互作用，可以使丙戊酸鈉的血藥濃度2 d 之內降低60%～100%[5]。國外研究[6]表明美羅培南能夠使丙戊酸鈉的血藥濃度下降約45.5%～100%，甚至引起癲癇發作。另外，美羅培南說明書中也明確提出，其與丙戊酸鈉合用可能降低丙戊酸鈉的血藥濃度從而導致癲癇發作。研究證明，美羅培南導致丙戊酸鈉血藥濃度降低的主要原因是：美羅培南針對丙戊酸鈉的分布、吸收、代謝、排泄等過程均會產生影響[7-8]，通過一系列不同環節的相互作用，最終使丙戊酸鈉的血藥濃度明顯降低。

3.2 美羅培南使丙戊酸鈉血藥濃度降低的處理策略

3.2.1 加強對丙戊酸鈉的血藥濃度進行監測

通過加強監測丙戊酸鈉的血藥濃度，能夠更加清晰地知道其血藥濃度在體內的變化趨勢[9]。通常是在美羅培南等碳青霉烯類抗菌藥物聯用使用丙戊酸鈉前后，分別監測丙戊酸鈉的血藥濃度，明確其血藥濃度的變化程度，同時應該密切觀察患者是否有癲癇發作，從而為進一步更改患者的治療方案提供一定參考。

3.2.2 換用其他抗癲癇藥物或抗菌藥物

全面考慮患者的實際病情以及其他多方面因素，首先，可以考慮為患者選擇其他抗感染藥物進行治療；其次，可以考慮使用指南推薦的其他抗癲癇藥物取代丙戊酸鈉進行治療；再次，可以增加丙戊酸鈉的給藥劑量。但是有研究[10]表明，雖然將丙戊酸鈉的給藥劑量增加到最大允許量，與美羅培南聯用后丙戊酸鈉的血藥濃度還是不能達到有效的治療濃度，證明這兩種藥物的相互作用與劑量沒有關系。同時，隨著丙戊酸鈉的劑量增大，可能出現藥物不良反應。臨床藥師根據患者病情權衡利弊后，建議醫生暫不更換美羅培南抗感染治療[11]，而是逐步換用指南推薦的其他抗癲癇藥物替換丙戊酸鈉。由于腦梗死后繼發癲癇的患者多數表現為單純部分性發作，少數表現為復雜部分性發作，因此臨床藥師建議醫生為患者選擇指南推薦的卡馬西平代抗癲癇。為了防止患者在換藥的過程中由于體內血藥濃度不穩定而出現癲癇發作，因此建議醫生等卡馬西平在體內達到治療濃度后，再逐漸停用丙戊酸鈉，同時應該密切觀察患者表現[12]。

3.3 美羅培南致丙戊酸鈉血藥濃度降低的藥學監護

該患者使用美羅培南抗感染治療，同時使用丙戊酸鈉抗癲癇治療。臨床藥師做了如下幾點藥學監護：（1）藥物相互作用監護：由于丙戊酸鈉和美羅培南有相互作用，聯用會影響丙戊酸鈉血藥濃度，故建議醫生盡量避免兩種藥物聯用。如確實需要兩藥聯用，應該權衡利弊，換成其他抗癲癇藥物或更換其他抗感染藥物進行治療。（2）給藥方案監護：抗感染方面，根據藥敏結果建議醫生將頭孢曲松改為注射用美羅培南。抗癲癇方面，根據腦梗死后繼發癲癇的發病特點建議醫生選擇卡馬西平取代丙戊酸鈉。同時為了防止患者在更換抗癲癇藥物的過程中出現發作，因此建議醫生在卡馬西平達到治療濃度后再逐漸停用丙戊酸鈉。（3）臨床療效監護：提醒醫生應該加強對丙戊酸鈉血藥濃度監測，使丙戊酸鈉維持在有效治療濃度范圍；同時每日監測患者體溫以及感染相關炎性指標，及時評價抗感染藥物的療效。

4 體會

臨床中對于病情比較復雜的患者，通常需要聯合使用多種治療藥物。醫生可能會忽略這些藥物之間的相互作用，導致藥物之間不良相互作用的發生，從而加重患者的病情。因此，醫護人員應該密切關注患者所用藥物之間的潛在相互作用，盡量減少聯合用藥所帶來的藥物不良反應的發生，促進合理用藥。