兒童創傷性顱腦損傷后認知功能障礙的研究進展

王軍琴，靳文

（1.山西省醫科大學兒科醫學系，山西 太原 030000；2.山西省兒童醫院神經外科，山西 太原 030000）

0 引言

創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是世界范圍內影響兒童健康的常見疾病，也是兒童死亡和致殘的主要原因。全世界兒童TBI的發病率從12/10萬人到486/10萬人不等。綜合國內外研究發現，跌倒和車禍是導致兒童TBI的主要原因[1,2]。與成人相比，兒童頭面部解剖結構及神經系統尚未發育完善，具有較高的可塑性和畸形性，使得兒童TBI具有獨特的生物力學特性，從而表現出與成人不同的病理反應[3]。兒童TBI后出現的中樞機能障礙主要表現在運動能力、感知能力、認知能力、語言交往能力和社會適應能力等領域的功能障礙，其中認知功能障礙可嚴重阻礙兒童身心健康的發展，對兒童的學習生活造成巨大影響[4,5]。盡管小兒TBI后認知障礙的發病很高，且具有長期破壞性后果，但迄今為止，尚無全面概述，本文就兒童TBI后認知功能障礙的發病機制、評估及臨床治療的進展等進行簡要概述。

1 兒童TBI后認知功能障礙的發病機制研究

1.1 腦組織結構性損傷

大腦許多部位都參與認知功能的正常表達。陳曉濤等[6]運用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評估發現，輕中度TBI患者中，額葉、顳葉和基底節損傷者發生認知功能障礙的程度較其他部位更嚴重，其中視空間與執行、延遲記憶損害尤為明顯。Spitz等[7]通過影像分析發現，不同程度損傷的TBI可導致不同區域腦皮質減少：輕型TBI中頂葉皮質減少為主，中度TBI存在枕葉皮質明顯減少，重度TBI存在廣泛性腦皮質減少，皮質體積減少直接導致認知功能障礙，顳葉、頂葉、體積減少可導致記憶和執行控制障礙產生。此外，有研究表明，海馬區受損將可能導致新知識的獲取障礙以及對已掌握知識的提取障礙[8]。張治等[9]研究發現嚴重的TBI會導致日后海馬依賴性認知功能缺陷。明確腦損傷部位可一定程度上指導患者的具體診療過程和認知康復。

1.2 神經遞質及其相關受體損傷

1.2.1 乙酰膽堿系統

乙酰膽堿能神經元普遍存在于大腦多個區域，在大腦皮層發育、皮層活動、腦血流控制、睡眠-覺醒周期以及調節認知功能和學習記憶過程中發揮著重要作用。實驗性顱腦損傷動物模型和臨床患者傷后腦脊液中乙酰膽堿含量顯著升高，其升高程度與顱腦損傷的嚴重程度及預后明顯相關。Donat等[10]研究發現基底前腦膽堿能系統功能受損是TBI后認知障礙的重要原因。

1.2.2 5-羥色胺（5-TH）能神經元變化

目前，對于5-TH能神經與認知功能關系的研究，目前僅局限于用5-TH受體激動劑、拮抗劑或者藥物改變中樞5-TH的含量來研究其對認知功能的影響。有研究發現，5-THR在腦內的含量可隨年齡增加而減少，同時伴隨著動物學習和記憶鞏固的降低[11]。Adam等[12]通過研究動物TBI模型發現5-TT1A受體激動劑丁螺環酮可減輕TBI所致的認知和組織缺陷。Wilson等[13]研究發現損傷后5-TH1A受體的表達增強可能與TBI后認知功能障礙有關。

1.2.3 兒茶酚胺類神經遞質的變化

TBI常出現兒茶酚胺系統功能失調，從而影響大腦認知功能[14]。Ferry等[15]在動物研究中發現杏仁核基地外側區去甲腎上腺素可通過作用于α2-腎上腺素能受體對抑制性回避記憶產生影響。多巴胺能神經元廣泛投射到大腦多個功能區，TBI后多巴胺在急性期可有短暫上升，Wagner等[16]發現，在腦外傷后2周腦內多巴胺的釋放、清除等代謝過程開始降低。目前多巴胺系統變化對于兒童認知障礙的研究較為匱乏，研究兒童TBI后多巴胺系統變化，提高認知相關的多巴胺受體表達，可能改善患者的認知障礙。

1.2.4 興奮性氨基酸類神經遞質的毒性作用

興奮性氨基酸類神經遞質有谷氨酸、天冬氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。適量的興奮性氨基酸濃度是維持正常功能，包括學習、記憶、認知和發育等所必須的，過高濃度的興奮性氨基酸可作為一種神經毒素引起神經元變性，甚至導致神經元死亡,從而造成學習記憶障礙[17]。Rao等[18]發現對CCI大鼠腹腔注射谷氨酸非競爭性NMDA受體阻斷劑美金剛，可明顯減少海馬CA2、CA3區神經元的丟失，改善大鼠受損的認知功能。

2 兒童TBI后認知障礙的治療研究

2.1 TBI后認知功能障礙評估

在開始專門針對創傷后認知障礙的治療之前，需要進行全面的神經精神評估，從而更好的進行針對性治療。目前有關腦認知功能評定仍以神經心理量表為主，如韋氏記憶量表、簡易精神狀態檢查量表、蒙特利爾認知評估量表等[19]。心理量表是根據外部行為表現結果去推斷人腦高級心理活動，常帶有一定的主觀性和局限性，且難以反應認知活動在大腦中的變化過程，因此需要與客觀的檢查方法相結合。常用的客觀檢測手段有：腦電圖（EEG）、事件相關電位（ERP）、正電子發射斷層掃描（PET）等[20]。只有準確發現認知障礙和判斷其嚴重程度，才能為認知障礙的治療和康復提供指導。

2.2 兒童TBI后認知障礙的治療

2.2.1 生活方式和飲食能量控制

通過治療前評估，我們可以確定并盡力消除可能導致認知障礙的環境因素，將具有認知挑戰性的日常事件安排在患兒的休息和恢復良好的時間段，如果這些策略得到有效的發展和部署，將可能減少對認知障礙治療的需求[21]。此外，Rubovih等[22]研究發現，通過間歇性禁食或每日熱量限制可改善創傷性腦損傷小鼠的認知障礙，將飲食能量控制作為一種干預手段，可減少TBI患者腦損傷并改善功能預后。

2.2.2 認知行為訓練

早期的認知訓練是改善患兒認知障礙的重要途徑和方法。Catharine等[23]研究發現，在TBI患兒的急性康復期之后的認知訓練可以有效地提高日常生活中的隨著功能。Corti等[24]研究發現多域遠程計算機化認知訓練可在視覺空間、工作記憶方面產生益處，長期刺激相同認知能力可能會對TBI后認知障礙患兒產生最大益處。

2.2.3 高壓氧療法

炎癥和氧化損傷是TBI后繼發損傷的重要機制，發育中的大腦比成熟大腦更容易受到炎癥和氧化損傷[25]。高壓氧療能提高大腦血氧分壓，增加血氧含量，改善局部缺氧狀態，高壓氧療法在腦損傷的治療中已經得到廣泛認可，劉蘇等[26]通過動物實驗研究發現，高壓氧療法可明顯改善外傷性腦損傷大鼠的認知功能，其潛在機制是由海馬CA3區的代謝變化和神經細胞恢復介導的。

2.2.4 經顱磁刺激

經顱磁刺激技術可以通過使用快速變化的磁場誘導微弱電流，誘導神經興奮性變化。盧紅陽等[27]研究發現，經顱磁刺激治療可成功改善創傷性腦損傷小鼠的大腦皮層神經元的長期功能，結果表明，經顱磁刺激可以引導兒童腦外傷后的神經元的可塑性，促進神經康復。任明霞等[27]研究發現，應用重復經顱磁刺激配合認知功能訓練可顯著改善腦外傷后認知障礙患者的認知功能，較單純認知功能訓練療效更優。

2.2.5 藥物治療

在藥物治療方面，改善認知障礙的藥物有很多，如多巴胺能藥物、兒茶酚胺能藥物和膽堿能藥物等，這些藥物與認知訓練結合治療效果更佳。Mahalick等[28]研究發現，哌醋甲酯是治療兒童腦損傷繼發注意力障礙的極有效藥物。Wiliams等[29]通過回顧金剛烷胺用于兒童頭部損傷的文獻，研究發現金剛烷胺對兒童頭部外傷有臨床療效。通過小樣本研究發現，鹽酸多奈哌齊對顱腦外傷后患者認知障礙，能促進患者認知功能恢復具有良好的改善作用，且安全性好[30]。目前，有大量的研究已經探討了各種藥物在TBI中的重要性。但是，關于兒童TBI后認知障礙的相關治療還有待于臨床深入研究。

綜上所述，兒童TBI后認知障礙的發病機制十分復雜，且目前尚無系統的治療可對兒童的成長造成持久影響。兒童神經系統的特點、TBI后的認知障礙機制、認知障礙的評估和康復治療都是管理兒科TBI患者的臨床考慮因素。了解這些特點和機制對于開發干預治療措施至關重要。