非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后靜脈血栓栓塞的研究現(xiàn)狀

丁垚，李強(qiáng)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科/心臟大血管外科，重慶 400016）

0 背景

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，目前以外科手術(shù)為主的綜合性治療方案仍是治療I期、II期和部分IIIA期非小細(xì)胞肺癌的主要方案。其中VTE是肺癌患者術(shù)后的常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅肺癌患者術(shù)后生命安全和生活質(zhì)量。VTE包括下肢深靜脈血栓（Deepveinthrombosis，DVT）、肺栓塞（Pulmonaryembolism，PE）等，多個(gè)研究顯示原發(fā)性肺癌合并VTE會(huì)影響患者預(yù)后[2,3]。Kadlec等的研究發(fā)現(xiàn)接受手術(shù)的肺癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)17.2%[4]。Christensen的一項(xiàng)包含了10660接受手術(shù)治療的肺癌患者的Mata分析顯示，VTE在肺癌術(shù)后一個(gè)月內(nèi)的發(fā)生率為2.0%[5]。在李輝等主導(dǎo)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，未接受任何預(yù)防措施的肺癌患者術(shù)后VTE的發(fā)生率高達(dá)16.4%[6]，因此接受手術(shù)治療的肺癌患者也是VTE的高危人群。目前我國尚無統(tǒng)一的指南來規(guī)范肺癌患者圍手術(shù)期VTE預(yù)防及抗凝治療策略，對(duì)于抗凝治療使用的時(shí)機(jī)缺乏統(tǒng)一的意見[7]。本文將從從肺癌手術(shù)患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后VTE高危因素及預(yù)防策略提出討論。

1 術(shù)前情況

1.1 個(gè)體因素

以往的研究指出高齡、肥胖、癌癥、既往VTE病史是手術(shù)患者發(fā)生VTE的高危因素[8]。我國宣煜龍等的一項(xiàng)納入了7154例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)肥胖、高齡是肺癌患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。李慧芳、王佳麗等的研究顯示D二聚體明顯升高時(shí)肺癌合并肺栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。Daniel C.Thomas的一項(xiàng)包含了14308名肺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)高齡、肥胖是肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肺功能減退的肺癌患者手術(shù)后VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，男性患者較女性患者更容易出現(xiàn)手術(shù)后VTE[11]。Dou等的一項(xiàng)前瞻性研究顯示表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGFR）突變患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較EGFR野生型患者低，原因可能是EGFR突變可能會(huì)降低TF表達(dá)，從而抑制外源性凝血途徑[12]。心房顫動(dòng)的肺癌患者VTE風(fēng)險(xiǎn)更高，可能原因是房顫患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)不穩(wěn)定，靜脈回心血流受阻及心房血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。

1.2 腫瘤因素

惡性腫瘤是外科住院患者術(shù)后出現(xiàn)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Pedro Ruiz-Artacho1等的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，大約一半的患者在確診肺癌的后三個(gè)月內(nèi)，會(huì)明確診斷為VTE，30%患者在不到30天內(nèi)確診肺癌[14]。Zolmel等的研究發(fā)現(xiàn)肺癌的病理類型和分期與VTE發(fā)生率有關(guān)，Walker等的研究顯示，確診為肺腺癌患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)更高[15]，Chew等的研究顯示肺腺癌的VTE風(fēng)險(xiǎn)是其他類型肺癌的2倍[16]。

2 術(shù)中情況

手術(shù)是肺癌的根治性治療的基礎(chǔ)，手術(shù)方式包括開胸手術(shù)、電視胸腔鏡輔助手術(shù)、機(jī)器人輔助胸腔鏡手術(shù)等，其中肺葉和全肺切除術(shù)會(huì)直接損傷肺血管，肺段和肺部分切除術(shù)僅切除部分肺組織。盡管既往的研究認(rèn)為手術(shù)是VTE的高危因素，但手術(shù)治療仍是改善肺癌患者預(yù)后的主要治療手段。術(shù)中操作直接損傷肺血管、血管殘端局部血栓形成、血栓蔓延到其他血管床，也可能導(dǎo)致術(shù)后大面積肺栓塞[17]。但肺癌手術(shù)方式與患者腫瘤大小及病理類型有關(guān)。術(shù)中麻醉藥物、機(jī)械通氣時(shí)間、出血量、切除肺葉的范圍也與術(shù)后VTE的發(fā)生有一定關(guān)系，Ziomek的研究發(fā)現(xiàn)，相比于肺部分切除術(shù)，由于肺葉或全肺切除術(shù)中直接損傷了肺血管，導(dǎo)致血管內(nèi)皮暴露于血液中，患者術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]，這可能與肺葉或全肺切除對(duì)于肺動(dòng)脈的損傷更大，并且手術(shù)創(chuàng)傷大，激活凝血系統(tǒng)有關(guān)。Thomas等的一項(xiàng)研究顯示，接受全肺切除術(shù)的患者術(shù)后發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)較肺葉切除術(shù)患者增加了3倍，全肺切除創(chuàng)傷極大，術(shù)后為防止縱隔擺動(dòng)引起的致死性并發(fā)癥，臥床時(shí)間可能更長。另外開放手術(shù)患者較微創(chuàng)手術(shù)患者VTE風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍，手術(shù)時(shí)間延長的患者VTE風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，可能與術(shù)中體位制動(dòng)和長時(shí)間單肺通氣影響靜脈回心血流有關(guān)，接受全肺切除術(shù)和手術(shù)時(shí)間延長是預(yù)測(cè)術(shù)后VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。崔松平等的研究指出手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量是肺癌術(shù)后VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]，但值得指出的是，肺癌的手術(shù)方式與肺癌的腫瘤位置、腫瘤直徑和臨床分期有關(guān)，肺葉切除手術(shù)操作復(fù)雜，需要仔細(xì)解剖肺門結(jié)構(gòu)，手術(shù)時(shí)間較肺部分切除手術(shù)時(shí)間長，且涉及對(duì)肺動(dòng)脈的直接損傷，因此在統(tǒng)計(jì)時(shí)應(yīng)該納入術(shù)后病檢的相關(guān)結(jié)果。另外，李啟駒等的研究顯示術(shù)中經(jīng)上肢或頸靜脈輸液途徑較下肢輸液途徑的患者術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)更低[19]，這可能是由于經(jīng)下肢靜脈輸液導(dǎo)致靜脈炎繼發(fā)血栓形成，而下肢靜脈血栓脫落風(fēng)險(xiǎn)更高所致。

3 圍手術(shù)期抗凝方案的選擇

《胸部惡性腫瘤圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識(shí)（2018版）》推薦使用改良Caprini評(píng)分對(duì)胸部惡性腫瘤住院患者進(jìn)行評(píng)估，從而篩選并識(shí)別高危患者[20]。美國胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)于2016年發(fā)布第10版腫瘤患者VTE預(yù)防指南，優(yōu)先推薦使用低分子肝素來預(yù)防和治療惡性腫瘤患者VTE[21]。AnadilFaqah的研究發(fā)現(xiàn)依諾肝素和利伐沙班在預(yù)防復(fù)發(fā)性VTE的作用相當(dāng)，但利伐沙班有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，且目前缺乏有效的檢驗(yàn)指標(biāo)來判斷利伐沙班的抗凝活性，作為Xa因子抑制劑，目前沒有有效的拮抗藥物，一旦發(fā)生出血，治療方案將十分有限[22]。杜郁等的研究指出對(duì)于高齡肺癌患者，術(shù)后予以機(jī)械預(yù)防、藥物預(yù)防能顯著減少術(shù)后VTE的發(fā)生率，但對(duì)于術(shù)后使用抗凝藥物是否增加出血風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議[23]。宣麗真、呂衛(wèi)鋒、徐慧等的研究指出術(shù)后早期使用安全劑量的抗凝藥物不會(huì)增加術(shù)后胸引量，抗凝藥物不影響凝血功能[24]。于雷等的研究指出術(shù)后急性大面積PE在掌握好溶栓劑量的前提下使用靜脈溶栓是安全有效的，同時(shí)機(jī)械通氣治療也是十分重要的[25]，但該研究僅包含了13例研究對(duì)象，未總結(jié)靜脈溶栓藥物的安全劑量范圍，要探索肺癌患者術(shù)后急性大面積肺栓塞溶栓治療的安全劑量，需要多個(gè)醫(yī)療中心的臨床數(shù)據(jù)支持。周平等的一項(xiàng)包含了68名肺癌手術(shù)患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示使用說明書規(guī)定范圍內(nèi)的低分子肝素，與未應(yīng)用低分子肝素的患者相比，并不引起術(shù)后胸引量的增加及大出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，同時(shí)也降低了術(shù)后DVT的發(fā)病率[26]，但該研究選取的患者病例數(shù)量較少，且對(duì)照組未使用安慰劑，可能出現(xiàn)受試者偏倚。法國的一項(xiàng)回顧性研究指出肺癌患者大出血事件的發(fā)生與藥物因素可能無關(guān)[27]。目前關(guān)于肺癌手術(shù)患者圍術(shù)期是否使用抗凝藥物仍有爭議，但總的來說，對(duì)于高危患者，在排除大出血風(fēng)險(xiǎn)后，使用抗凝藥物仍是十分必要的，使用的藥物種類主要取決于使用者的臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的基礎(chǔ)情況，在發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)后應(yīng)當(dāng)有及時(shí)有效的救治措施。

4 小結(jié)

靜脈血栓栓塞癥是導(dǎo)致肺癌患者術(shù)后致死、致殘的重要原因，其發(fā)生率與肺癌患者的個(gè)體因素、腫瘤因素密切相關(guān)，因此在臨床工作中，應(yīng)重視和篩查靜脈血栓栓塞高危患者，并及時(shí)予以干預(yù)措施，以降低肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率和死亡率。目前我國李輝等已發(fā)表了胸部惡性腫瘤圍手術(shù)期中國專家共識(shí)，對(duì)胸部惡性腫瘤術(shù)后VTE的預(yù)防提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，但肺癌手術(shù)患者由于肺癌腫瘤的特性及手術(shù)操作的影響，與其他胸部惡性腫瘤有一定的差異性，需要多中心的研究結(jié)果來共同推進(jìn)新的共識(shí)或指南的建立，從而有效減少術(shù)后VTE事件的發(fā)生。