兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的研究進展

杜亞麗，黃延風(fēng)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/國家健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014）

0 引言

金黃色葡萄球菌分為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（Methicillin-sensitive Staphylococcus aureus，MSSA），自19世紀60年代[1]，首次報道耐甲氧西林金黃色葡萄球菌以來，MRSA逐漸成為臨床工作中的重要耐藥菌之一。萬古霉素是治療MRSA感染的重要藥物，然而美國及日本已經(jīng)先后報道出現(xiàn)耐萬古霉素MRSA菌株[2,3]。本文對國內(nèi)兒童MRSA的感染研究情況進行綜述，以便為兒童MRSA感染的控制提供思路。

1 兒童MRSA感染情況

根據(jù)細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，自2017年-2019年[4-6]，國內(nèi)兒童MRSA菌株的檢出率為38.2%、34.9%、35.0%，而全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示成人醫(yī)院MRSA檢出率有下降趨勢[7]，自2014-2019分別為36.0%、35.8%、34.4%、32.2%、30.9%、30.2%。同期兒童MRSA檢出率略高于成人，MRSA仍然在兒童群體中占據(jù)重要位置。兒童MRSA對紅霉素、克林霉素、復(fù)方新諾明、慶大霉素、利福平、左氧氟沙星耐藥率分別為80%、61.4%、5.8%、5.7%、2.2%、5.2%。兒童對紅霉素、克林霉素的耐藥率與同期成人數(shù)據(jù)大致相似，而對復(fù)方新諾明、慶大霉素、利福平、左氧氟沙星等耐藥率均低于成人水平，考慮與這些藥物在兒童中被限制有關(guān)。國內(nèi)目前暫無兒童耐萬古霉素、利奈唑胺MRSA菌株報道。

2 基因分型

社區(qū)獲得性感染與院內(nèi)感染基因存在差異。國內(nèi)某兒童醫(yī)院證明[8,9]，國內(nèi)兒童社區(qū)獲得性感染MRSA菌株以SCCmec IV型和SCCmec V型，ST分型主要是ST59、ST910，是最主要的克為ST59-MRSA-IVa-t437，spa分型以t034為主。而院內(nèi)感染主要為SCCmec III型，ST分型主要是ST239和ST59，ST-239-SCCmec III-t030為常見的分子分型，t030是最常見的spa分型。不同ST分型對不同抗生素的敏感性存在差異。PVL通過在細胞膜上產(chǎn)生孔來殺白細胞，主要存在于SCCmecIV型MRSA，過去認為PVL陽性與化膿性感染相關(guān)，但最新研究認為PVL陽性菌株在皮膚軟組織感染及肺炎中同PVL陰性菌株致病力無明顯差別，但認為PVL陽性的ST910-MRSA-IVa-t318可能與壞死性肺炎有關(guān)。有相關(guān)研究表明[10]，因人群于社區(qū)與醫(yī)院之間流動，CA-MRSA與HA-MRSA可能分布產(chǎn)生變化，部分MRSA菌株替代了傳統(tǒng)意義上的HA-MRSA菌株，且毒力可能產(chǎn)生變化，在院內(nèi)感染中產(chǎn)生重要致病作用。

3 臨床表現(xiàn)

兒童社區(qū)獲得性感染主要臨床表現(xiàn)為皮膚軟組織感染、肺炎等[11]。兒童院內(nèi)感染多為侵襲性疾病，主要臨床表現(xiàn)為肺炎、血流感染、骨髓炎等[9]。吳霞等[12]報告中顯示MRSA感染在3歲以下嬰幼兒多見（69%，312/452），因為嬰幼兒免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，皮膚屏障功能差，抵抗力相對較弱，在生活著自我防護意識差，缺乏清潔意識，且與家庭成員有密切接觸，增加了傳播及感染機會。

皮膚軟組織感染MRSA感染最常見的類型，韓國一項研究顯示，MRSA在兒童SSTIs中比例為34.1%。上海某兒童醫(yī)院研究表明[13]，在SA所致SSTIs中，MRSA占比45.1%[14]。兒童社區(qū)獲得性SSTIs考慮與家庭環(huán)境的污染有關(guān)，此外有部分患兒為外科手術(shù)后繼發(fā)感染。陳建明[15]等一項研究表明患兒MRSA相關(guān)，SSTIs部位多見于臍部、手指甲溝、頸部、腳趾甲溝及上肢，膿腫為最常見的SSTIs感染類型。研究表明[16]，1歲以內(nèi)兒童SSTIs患病率最高，可能與其具有更多濕潤的皮膚褶皺有關(guān)，該環(huán)境更適應(yīng)微生物生長。

1歲以下嬰幼兒是兒童MRSA肺炎的好發(fā)年齡[8]，部分兒童MRSA肺炎可能僅表現(xiàn)為普通肺炎，而無高熱、咯血、休克等表現(xiàn)。MRSA肺炎可繼發(fā)于某些呼吸道病毒感染之后，如流感病毒、呼吸道合胞病毒等[17]，在呼吸道病毒感染的高發(fā)季節(jié)，需警惕繼發(fā)MRSA感染可能。社區(qū)獲得性MRSA肺炎的重要獨立危險因素包括既往有MRSA感染或定植、復(fù)發(fā)性的皮膚感染或重癥肺炎病史[17]。

徐克華等的研究[18]表明兒童金黃色葡萄球菌血流感染中，MRSA檢出率為77.5%（141/182），好發(fā)的年齡段為>3歲，且血流感染以院內(nèi)感染來源為主。在SA血流感染中，MRSA組患兒較MSSA患兒呼吸系統(tǒng)損壞更明顯，而膿毒血癥、骨關(guān)節(jié)感染、化膿性腦膜炎比例無明顯差異。持續(xù)性置管可能是MRSA血流感染的重要因素[19]。

MRSA亦可導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)部位感染。2019年P(guān)ark Seul Gi[20]等關(guān)于兒童骨關(guān)節(jié)感染病原菌調(diào)查中，MRSA比例為23.1%。2018年的一項研究表明[21]，兒童SA骨髓炎患者中，MRSA約38%，且相較于MSSA，MRSA骨髓炎患兒出現(xiàn)嚴重膿毒癥、血栓性靜脈炎等嚴重并發(fā)癥風(fēng)險更高，通常住院治療更長，需要更多的手術(shù)治療及住院費用，且增加長期后遺癥發(fā)生率。同時有研究表明[22]在約33%骨髓炎患者中，感染可能會擴散至鄰近的關(guān)節(jié)腔，導(dǎo)致化膿性關(guān)節(jié)炎，故需警惕骨髓炎共患化膿性關(guān)節(jié)炎。

4 治療

萬古霉素及利奈唑胺是治療兒童MRSA感染的重要藥物。根據(jù)IDSA[23]對于MRSA感染的治療指南，涉及膿腫的SSTIs、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎等，應(yīng)及時切開引流，根據(jù)病情決定是否留置引流管。若考慮異物植入引起血流感染，應(yīng)及時去除異物。

對于局部皮膚感染可使用莫匹羅星。對于單純膿腫切開后是否應(yīng)當給予抗生素治療，存在爭議。若為復(fù)雜的皮膚軟組織感染或全身癥狀明顯，應(yīng)當予以抗生素治療。

萬古霉素可用于治療MRSA侵襲性感染[23]，肺炎、血流感染、骨髓炎、復(fù)雜型皮膚軟組織感染等，在第5次用藥前監(jiān)測谷濃度，同時應(yīng)注意監(jiān)測腎臟相關(guān)指標，因萬古霉素可導(dǎo)致腎毒性。若最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）≥2μg·mL-1時，需警惕萬古霉素治療失敗可能。

利奈唑胺可作為萬古霉素的替代治療方案，有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[24]，相較于萬古霉素，利奈唑胺在治療MRSA肺炎中有更好的臨床治愈效果及微生物清除作用，與利奈唑胺具有更好的肺內(nèi)滲透率及組織水平可利用性有關(guān)；若涉及血管內(nèi)感染時[25]，利奈唑胺在治療血流感染中效果可能低于萬古霉素。相較于萬古霉素，利奈唑胺腎毒性更小，但利奈唑胺可能引起血液相關(guān)指標異常，用藥期間應(yīng)當注意監(jiān)測。

替考拉寧與萬古霉素同屬糖肽類，作用機制相似，可作為替代治療。有成人數(shù)據(jù)顯示[26]，大劑量替考拉寧治療MRSA肺部肺炎有確切的臨床療效,在提高細菌總清除率,降低炎癥指標水平的同時,且不增加藥物不良反應(yīng)。有部分數(shù)據(jù)顯示，治療MRSA菌血癥，替考拉寧療效欠佳，且增加了不良結(jié)局及死亡率[27]。國內(nèi)某兒童醫(yī)院研究證明[28]，替考拉寧治療兒童骨關(guān)節(jié)感染有確切臨床療效，且給藥次數(shù)及不良反應(yīng)較萬古霉素更少。

IDSA推薦[23]克林霉素可作為治療MRSA感染的藥物選擇之一，但克林霉素在國內(nèi)耐藥率高，且克林霉素主要是抑菌效應(yīng)，不建議作為常規(guī)治療方案選擇。

達托霉素及頭孢洛林酯[29]是已被FDA批準用于治療MRSA感染，但其在兒童相關(guān)數(shù)據(jù)較少，目前國內(nèi)尚未展開應(yīng)用。一項小樣本實驗證明[30]頭孢洛林酯在治療7-60天嬰幼兒膿毒血癥耐受性較好，建議給藥方案為6mg/kg q8h，靜脈輸注時間應(yīng)大于1h。一項體外實驗顯示萬古霉素聯(lián)合利福平或磷霉素效果優(yōu)于單用萬古霉素，并可降低對萬古霉素耐藥率[31]。

5 預(yù)防

MRSA主要通過被污染的手進行傳播，在家庭內(nèi)部進行有效的衛(wèi)生清潔及環(huán)境表明消毒、良好的手衛(wèi)生、減少共用物品，可減少MRSA的傳播和定植[32]。ICU是院內(nèi)感染的重要因素，ICU工作人員存在鼻腔定植MRSA的可能[33]，在進行醫(yī)療操作室應(yīng)當嚴格手衛(wèi)生及無菌操作觀念，盡可能減少MRSA院內(nèi)感染的發(fā)生。

6 小結(jié)

MRSA的臨床感染是復(fù)雜多變的，MRSA 所導(dǎo)致的侵襲性感染的治療，目前仍是臨床上一個較為棘手的問題，因其臨床表現(xiàn)及抗生素的有效率不斷變遷。對于臨床考慮感染患兒，應(yīng)盡快行細菌培養(yǎng)獲得病原，同時根據(jù)藥敏結(jié)果及具體臨床表現(xiàn)，制定個體化治療方案，動態(tài)監(jiān)測指標，以期達到臨床治療目的，減少不良預(yù)后。目前尚有一些新型糖肽類在不斷研究中，以期用于MRSA感染的臨床治療。醫(yī)護人員應(yīng)當針對性使用抗生素，避免抗生素濫用，導(dǎo)致耐藥率不斷升高。