老年人衰弱與慢性疼痛關系的研究進展

吳 丹 ，胡 雅 ，李麗君 ，袁 甜 ，劉麗華 *

1.湖南師范大學醫學院，湖南 410013；2.中山大學腫瘤防治中心

衰弱作為近幾年老年醫學領域的研究熱點，受到國內外研究者的廣泛關注。衰弱是指一組由于機體的生理儲備下降或多系統失調,導致機體的易損性增加、抗應激能力減弱的綜合征[1]。國內一項系統評價結果顯示，我國65～74歲老年人衰弱患病率為12.2%，85歲及以上患病率高達46.8%[2]。衰弱會增加老年人跌倒、骨折、死亡等不良臨床結局的發生風險[3-5]，降低老年人的活動能力、生活質量水平[6-7]，同時也會極大地消耗醫療資源，增加家庭和社會的照護負擔。疼痛是一種由目前存在（或潛在）的組織損傷導致的不愉快感覺與情感體驗，而慢性疼痛是指持續時間超過3個月的持續性或間歇性疼痛[8]。隨著骨關節炎、骨質疏松癥、周圍血管疾病等年齡相關慢性病發病率的增高，老年人中慢性疼痛的發生率也不斷上升[9]。有研究報道，我國社區老年人中慢性疼痛的發生率高達41.1%，其中中重度疼痛發生率為16.6%[10]。慢性疼痛會對睡眠、免疫功能、認知功能和活動能力產生不良影響，降低生活質量[11]。近年來，慢性疼痛與老年衰弱關系的研究也受到研究者的青睞，探索兩者的關系、明確慢性疼痛對衰弱的影響對老年護理工作者在慢性疼痛老年人群中及早識別衰弱、減少衰弱的危險因素以及進行有效干預具有重要意義。

1 衰弱與慢性疼痛的評估方法

1.1 衰弱的評估 目前國內外還沒有一致公認的衰弱測評工具。在慢性疼痛與衰弱的關系研究中常用的研究工具主要包括衰弱表型（Frailty Phenotype）、衰弱指 數（Frailty Index，FI）、Tilburg衰 弱 量 表（TFI）及FRAIL量表[12-15]。衰弱表型是目前最常用的評估工具，適用于不同人群衰弱情況的篩查和評估。但該量表耗時長，且需要進行步速及握力測試。衰弱指數涵蓋了70個可能的缺陷，如癥狀、體征、實驗室指標、疾病和殘疾等，評估更加全面，有利于展示老年人整體健康狀態的細微差異，在縱向研究中更有優勢，但其條目太多影響實用性，且各指標的權重不一致，影響評估的準確性。Tilburg衰弱量表是一種多維衰弱篩查工具，涵蓋了衰弱評估的多個維度（生理、心理、社會），可以更好地預測不良結局，且測量方式更為靈活，評分簡便。FRAIL量表簡單、易于操作，可以快速識別衰弱或衰弱前期病人。

1.2 慢性疼痛的評估 慢性疼痛的評估工具常見的有3種劃分方式。根據觀察者及關注點的不同，可分為病人自我報告法、行為觀察法和生理指標評估法；根據評估內容的不同，可分為疼痛強度評估、疼痛部位評估、疼痛行為評估、疼痛應對方式評估等。此外，慢性疼痛作為一種由生物、心理和社會因素共同作用的臨床綜合征，它不僅是一種主觀體驗，也是一種多重體驗，慢性疼痛評估工具還可被劃分為兩大類：一類是單維度評估量表，只測量疼痛體驗的一個方面；另一類是多維度評估量表，用來測量疼痛體驗的若干方面。目前用于調查衰弱與疼痛相關性的研究最常使用的疼痛評估是依據單維度評估量表和多維度評估量表的劃分標準。其中單維度評估量表包括直觀模擬評分表（Visual Analogue Scale,VAS）、數字評定量表（Numeric Rating Scale,NRS）、言語描述疼痛量表（Verbal Rating Scale,VRS）等[16-17]；常用的多維度評估量表有疼痛簡明記錄表（Brief Pain Inventory,BPI）、McGill疼痛情況調查表（McGill Pain Questionnaire,MPQ）[18-19]等。單維度評估量表簡易方便，耗時少，故較常用，多維度評估量表則相對較復雜且耗時多，但其評估更系統全面。

2 老年人衰弱與慢性疼痛的相關性

2.1 老年人衰弱和慢性疼痛相關性的橫向研究 研究發現，老年人衰弱與慢性疼痛高度相關，衰弱老年人中慢性疼痛的患病率（52.6%）顯著高于無衰弱人群（34.2%），在調整年齡、性別、體質指數（BMI）、抑郁及服藥情況等變量后，患有慢性疼痛老年人發生衰弱或衰弱前期的風險增加（OR=1.68）[20]。加拿大的一項涉及4 968名老年人橫斷面研究結果表明，衰弱老年人中中度以上的慢性疼痛病人占49.8%，而無衰弱人群的中度以上慢性疼痛人群僅占16.2%；在調整年齡、性別、種族、受教育程度、情緒、認知等變量后，患有中度及以上慢性疼痛老年人發生衰弱的風險顯著增加（OR=5.52）[21]。Hirase等[22]橫斷面調查研究結果表明，衰弱組的總體疼痛（包含疼痛的感覺、情緒及認知）情況及體力活動狀況更差；在調整年齡和性別變量后，多元線性回歸分析顯示疼痛部位的數量及疼痛強度、抑郁得分與衰弱密切相關。然而由于橫斷面研究無法確定兩者之間的因果關系，因此近年來國內外學者不斷加強在縱向研究中深入探討衰弱和慢性疼痛的關系。

2.2 老年人衰弱和慢性疼痛相關性的縱向研究 慢性疼痛是衰弱的危險因素，Rodríguez-Sánchez等[23]通過對西班牙1 505名社區老年人進行為期3年的隨訪發現，疼痛的頻率、強度和疼痛部位的數量是衰弱的危險因素；與疼痛得分最低老年人組相比，中等疼痛得分組或疼痛得分最高老年人組在3年隨訪期間發生衰弱的風險更高，且較高的疼痛評分與衰弱表型中較高的疲乏和活動量減少風險相關。Wade等[24]對5 316名老年人進行為期8年的研究結果顯示，在控制年齡、性別、BMI、生活方式和抑郁等變量影響后，相比無疼痛老年人，中度或重度疼痛老年人衰弱風險更高，OR值分別為3.08和3.78，且老年人中疼痛嚴重程度與衰弱發生的關聯強度呈劑量-反應關系。Saraiva等[25]通過對5項前瞻性的縱向研究（n=13 120）進行Meta整合，結果顯示持續性疼痛是衰弱的危險因素，基線患有疼痛的人群在隨訪期間（3～8年）發生衰弱的風險是無疼痛人群的2倍。也有研究表明，衰弱是慢性疼痛的危險因素，Esses等[26]對116例老年非心臟手術病人進行的一項前瞻性隊列研究結果表明，在調整基線特征后，衰弱病人的術后疼痛發生風險約是非衰弱病人的5倍。

3 衰弱與慢性疼痛相關的作用機制

3.1 生理機制

3.1.1 疼痛失衡機制 失衡最早由Cannon于20世紀40年代提出，是指隨著老年人器官系統的老化，身體儲備會漸進性地減少[27]，主要表現為當面對內、外部挑戰的補償能力受損時會限制個人成功應對來自生理、心理和社會系統的壓力源的能力。而持續性疼痛作為常見壓力源，會對生理功能產生負面影響，減少身體儲備，并降低個人維持體內平衡的能力[28]。當身體剩余儲備量少于維持生理平衡所需的量時，機體將不能有效應對應激。而衰弱的核心特征之一便是抵御應激能力的減弱[29]。此外，持續性疼痛及其后遺癥（如喪失行動能力、睡眠紊亂、社會孤立）會增加老年個體對壓力源的脆弱性，這反過來會增加其衰弱風險[30]。疼痛失衡理論也解釋了疼痛強度與衰弱之間的劑量-反應關系，即疼痛越嚴重，老年人的活動能力和自主性下降越多，這反過來會增加個體的肌少癥風險，進而導致衰弱[24]。

3.1.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）失調 衰弱和疼痛的老年人都存在HPA失調，提示兩者可能存在相似的病理基礎。疼痛相關信號傳入大腦后，導致HPA的活動增強并釋放出多種應激激素[31]。正常狀態下，海馬體可感知激素變化并將信息傳遞給下丘腦調控HPA的活性。疼痛若沒有得到有效控制將導致海馬體的神經元損傷[32]，致使其對HPA的抑制功能受損，HPA被持續、過度激活，進而功能失調[33]。HPA功能失調后，機體抵御內外部環境的應激能力下降，而衰弱的核心特征之一即為抵御應激能力的減弱[29]。

3.1.3 激素水平 表雄酮及其衍生物在疼痛與衰弱的相互作用機制中發揮了重要作用。脫氫表雄酮及其硫酸酯是腎上腺皮質分泌的最為豐富的甾體激素，也是一種潛在的神經甾體。Baylis等[34]通過對254名社區老年人進行為期10年的隨訪調查，發現脫氫表雄酮硫酸酯水平降低、皮質醇/脫氫表雄酮硫酸酯比值增高的老年人的衰弱風險更大。此外，有臨床資料顯示，在慢性疼痛病人體內，脫氫表雄酮水平明顯降低。王莉莉等[35]通過大鼠實驗證明，經過外源性脫氫表雄酮補充后，大鼠的疼痛行為會得到緩解。有研究從基因角度對衰弱與疼痛關系進行生物信息學分析，路徑分析結果表明，表雄酮硫酸酯在疼痛與衰弱中充當中介作用，通過影響疼痛而對衰弱產生間接效應[36]。

3.1.4 免疫炎癥反應 在疼痛和衰弱的發生過程中，許多研究證據表明免疫炎癥反應也參與其中，具體表現為細胞因子水平的增加。細胞因子是由細胞分泌釋放的小分子蛋白，在細胞之間發揮著信息交流的作用，如白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。在疼痛的產生及傳導中，細胞因子具有重要的作用。研究表明，TNF-α和IL-6通過提高谷氨酸誘導的興奮性電流進而導致疼痛，而IL-1β不僅可以增強興奮性突觸傳遞還可以降低抑制性電流，直接作用于辣椒素受體（TRPV 1）進而導致疼痛[37]。另一方面，細胞因子在衰弱的進展過程中也發揮了重要作用。TNF-α、IL-6等炎性介質可顯著干擾骨骼肌代謝和功能，促進骨骼肌的降解[38-39]，進而導致衰弱的發生和發展。當前對IL-1β、IL-6、TNF-α在疼痛與衰弱中的作用機制研究相對較深入，是否還存在其他與疼痛、衰弱相關的炎癥細胞因子，仍有待進一步探索。

3.2 心理機制 除生理機制外，也有研究者從心理學的角度來闡述疼痛對衰弱的影響機制。Tian等[40]對社區1 788名老年人進行有關抑郁、疼痛、衰弱關系的橫斷面調查，結果表明抑郁在疼痛和衰弱關系間充當中介作用，疼痛不僅能夠直接顯著預測衰弱，還以抑郁為中介對衰弱產生影響，疼痛和抑郁共存時對衰弱的影響存在相加交互作用，交互作用指數為2.34，即疼痛和抑郁共存的個體發生衰弱的風險大于疼痛和抑郁單獨存在時發生衰弱的風險之和。Chiou等[41]通過對1 682名社區老年人進行疼痛-衰弱相關關系的橫斷面調查，結果也顯示抑郁在疼痛對衰弱的影響中起中介調節作用，抑郁得分在疼痛與衰弱之間的中介效應值為0.03，占總效應的29.1%。

4 小結

疼痛與衰弱存在多個共同機制，且疼痛是衰弱重要的危險因素，有學者提出將疼痛納入衰弱評估標準，有利于早期預測衰弱，提前進行相關干預，減少不良結局的發生[30,42]；然而，目前仍缺乏相關縱向研究及干預性研究驗證減輕疼痛可以減少衰弱的發生或發展。此外，除抑郁外，目前關于疼痛是通過何種途徑（如活動量、營養、睡眠等）導致衰弱的發生也是值得今后研究的方向。