肝門部膽管癌姑息性治療進展

賀金剛，劉念洲

(重慶市巴南區人民醫院 肝膽胰外科，重慶 401320)

肝門部膽管癌(hilarcholangiocarcinoma，HCCA)也稱Klatskin瘤。主要是指發生在膽囊管開口以上的肝總管和左右肝管的黏膜上皮癌。在臨床上，根治性切除術被認為是提高HCCA患者生存期的唯一途徑。但是，由于HCCA解剖位置的特殊性、復雜性，早期臨床癥狀缺乏特異性，大部分患者確診時已經是中、晚期，可手術切除的比例為25%～35%[2]。隨著病情的進展，梗阻性黃疸會進行性加深，最終死于膽道膿毒癥、肝衰竭、惡病質和營養不良等[3]。隨著各項技術的進步，對于晚期肝門膽管癌患者，為了延緩病情，減少并發癥，延長生存時間，姑息性治療方式越來越多，主要包括引流(經皮肝穿刺膽管引流術、膽道支架植入術)、局部減瘤術(射頻消融術、光動力療法、放療、肝動脈化療栓塞術)、全身治療(化療、靶向治療和免疫治療)等，但治療效果仍不佳，因此探索更合理的姑息治療方式顯得尤為重要，現將各種姑息治療方式做一簡單總結。

1 外科引流

1.1 經皮肝穿刺膽管引流術1974年Molar和Stockm首次報道了采用經皮肝穿刺膽管引流術(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)來緩解梗阻性黃疸，現已成為一種常用的減黃手段，該方式可在計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或者超聲引導下行膽管穿刺，操作相對簡便，風險較低，能達到減輕黃疸的目的。但存在一定的不足，PTCD將膽汁外引流，改變了膽汁的生理通道，嚴重影響患者的消化功能和電解質水平，且術后長期攜帶引流管，護理不方便，有引流管滑脫、引流管堵塞、膽道感染等風險，生活質量較差。對于合并急性膽管炎的患者，很多學者推薦首先選擇PTCD，待炎癥控制后再選擇進一步治療[4]。隨著肝門膽管癌病情進展，往往會出現多支膽管梗阻，此時僅僅采用PTCD技術，則需要安置多根引流管，進而給患者帶來極大的不便，如果將擴張的膽管行短路手術是否可給患者帶來更多的益處，需要進一步探索。

1.2 膽道支架植入術

1.2.1經皮肝穿刺膽道支架植入術 這是一種常見的膽道內引流技術，需要根據梗阻部位，預先設計穿刺及支架安置路線，在超聲或者CT下行膽管穿刺置管，然后在數字減影血管造影(digital substraction angiography，DSA)下完成支架植入。操作分步進行，操作簡便，可重復性好，風險相對較低，并發癥較少，費用較低，術后需攜帶外引流管3～7 d，期間間斷夾閉，若患者可耐受則持續夾閉24 h，確定支架完全復張且無移位后即可拔除引流管[5]。

1.2.2經內鏡膽道支架植入術 近年來，隨著內鏡技術的發展，內鏡逆行胰膽管造影技術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)因其創傷小、可重復性高等優點，已經廣泛運用于肝門膽管癌的治療中，但ERCP技術要求高，目前能開展ERCP技術的單位大多為三甲醫院，大多二甲醫院尚不能開展此項技術，經內鏡膽道支架植入術可以恢復膽汁正常生理通道，維持膽汁生理功能。術后無需攜帶引流管，患者生活質量較高[6]。

1.2.3超聲內鏡引導下膽管內引流術 超聲內鏡引導下膽管內引流術(endoscopic ultrasonography biliary drainage，EUS-BD)最早報道于1996年，通過超聲內鏡引導，行左肝管穿刺，再行支架植入，其成功率最高達到98%[7]。主要適用于以下幾種情況：(1)ERCP失敗者；(2)解剖結構異常者；(3)腫瘤壓迫不能進入膽管者；(4)有大量腹水不能經皮穿刺者。因該項技術侵襲性小，且在ERCP失敗后可以立即進行，可作為ERCP失敗后的二線方案[7]。

1.2.4小結 針對不同類型的肝門膽管癌，選擇的支架植入方式有所不同，龔敏等[8]報道，經內鏡逆行膽道支架置入術與經皮肝穿刺膽道支架置入術對BismuthⅠ～Ⅲ型肝門部膽管癌效果均較好，Ⅳ型患者選擇后者更好。對生活質量要求高的Bismuth Ⅳ型患者，在醫療技術條件允許的單位可選擇EUS-BD，對于不能開展EUS-BD的單位，可以選擇PTCD與ERCP相結合的方式安置內引流支架。而在支架類別選擇上，各種研究和薈萃分析顯示，可自行擴張的金屬支架(self-expandable metal support，SEMS)具有更好的通暢性、更少的并發癥和再干預[6]。對于不同分型的肝門膽管癌來講，選擇單側引流還是雙側引流，需根據不同類型而定，對于BismuthⅠ型患者直接置入單根支架越過狹窄段引流，療效顯著，操作簡單，并發癥較少。但對于BismuthⅡ型的患者來講，無論塑料支架還是金屬支架，其雙側引流的通暢期及生存期均較單側組長。BismuthⅢ、Ⅳ型患者的腫瘤位置較高，ERCP支架植入往往不容易成功，而PTCD更容易完成，故更傾向于經皮肝穿刺膽道支架植入術，但患者生活質量較經內鏡逆行膽道支架置入術差[9]。

這3種支架植入的方式都可以達到減黃的目的，將膽汁引流入胃腸道，還原消化道結構，在提高梗阻性黃疸患者的消化功能、維持電解質平衡和保持正常腸道菌群等方面起著至關重要的作用，另外該3種方式不用攜帶引流管，患者生活質量較單純的PTCD要高，但也存在一些不足，單純的支架植入僅僅只能減輕黃疸，改善消化功能，但對腫瘤本身無治療作用。另外，還存在支架植入術后相關并發癥及缺陷等情況，比如術后支架脫落、反復膽道感染、膽道再堵塞等。

2 局部減瘤手術

2.1 膽道射頻消融術膽道射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)分為經皮膽道射頻消融和經內鏡下膽道射頻消融兩種方式，將射頻電極置入膽管狹窄處，利用高頻交流電產熱，局部加熱至60～100 ℃，使腫瘤組織在高溫下發生凋亡，使堵塞膽管的腫瘤細胞壞死、脫落，延緩腫瘤生長，從而達到膽管再通的目的，改善患者生活質量，延長患者的壽命，該方式創傷小，患者耐受性好，是一種潛在的治療惡性膽道阻塞的有效方法[10-11]。但是膽道內射頻消融一般不單獨進行，因為只做消融，膽管腫瘤壞死、脫落后會加重梗阻，進而引起嚴重的膽管炎、敗血癥，甚至感染性休克，所以膽道內射頻消融一般與支架植入聯合進行治療[12]。方兆山等[13]對18例膽管癌患者進行ERCP下膽道腔內RFA，并常規放置膽道金屬支架，1 a的膽道通暢率為72.2%，優于傳統的單純金屬支架置入。對于膽道消融后的支架選擇，分為塑料支架和金屬支架，對于一般器官功能可接受的患者，建議使用塑料支架，并間隔2～3個月更換1次，對于一般情況較差，器官功能迅速惡化的患者，建議進行1次RFA后安置金屬支架[6]。Todd H. Baron等[14]在1個病例報道中提出，使用ERCP下射頻消融術可以使堵塞的支架再通，并延長了患者6個月的生存期。Wang等[15]經過對照研究發現，導管內射頻消融聯合膽道支架置入術治療不可切除的惡性膽道梗阻是安全可行的，并可有效延長支架通暢時間。另外Wang[16]、Mizandar[17]、Halil[18]、李家平[19]等也研究發現，使用ERCP下射頻消融術，能量通過腔內射頻消融導管進入膽胰管系統，利用射頻熱效應局部破壞惡性狹窄，延緩腫瘤進展，延長患者生存期，提高患者生活質量。

目前，相關文獻研究的范圍主要集中在臨床工作中驗證膽道消融能延長支架的通暢性，提高患者生存期方面。但對膽道射頻消融的安全性，不同消融模式的對比，消融范圍的影像學評估，未見相關專題深入研究報道。另外，膽道消融的動物模型及基礎研究目前還需要進一步深入探討，以確保膽道消融技術更安全、有效的在臨床應用。

2.2 光動力療法光動力療法(photodynamic therapy，PDT)是一種新型的惡性腫瘤的姑息治療方法，其原理是：靜脈注射的光敏藥物，在腫瘤組織中聚集濃度大大高于周圍組織，用特定波長的光照射時，光敏劑發生光化學反應產生氧自由基，導致腫瘤細胞壞死，而周圍正常組織受損很小或幾乎不受損傷。一項關于單純的支架植入和支架植入+PDT治療的研究發現，前者平均生存時間為98 d，后者平均生存時間為493 d，表明PDT可明顯延長患者生存時間[20]。Ortner等[6]通過對照試驗，也得出了同樣的結論。這種靜脈注射光敏劑的治療方式，為了盡量避免光毒性的不良反應，患者在4～6周內需避免陽光直射。多篇文章報道，PDT治療可以延緩腫瘤生長，延長膽道通暢時間，提高患者生存質量。其中一項最新的載有光敏藥物的金屬支架聯合PDT治療的研究表明，其最大腫瘤壞死深度為7.5 mm，且其光敏劑活性可持續2個月以上，并可在最大程度上減少不良反應的發生[12]。但由于目前光敏藥物價格昂貴，治療成本高，很難在臨床中廣泛運用[21]。ERCP引導的射頻消融術和光動力療法在治療不可切除的膽管癌時具有相當的生存率，Daniel S. Strand等[22]將RFA和PDT治療做了一項對照研究，兩種治療均在ERCP條件下進行，結果顯示，RFA組(n=16)和PDT組(n=32)平均生存時間分別為9.6個月和7.5個月(P=0.799)。RFA組每月平均安置支架數量較少，但發生支架堵塞和膽管炎比率較PDT組高[23]。上述文獻顯示，光動力療法在延緩腫瘤生長、延長膽道通暢時間以及提高患者生存質量上有很重要的作用，但仍存在諸多不足，比如注射光敏劑后需避免陽光直射，光敏劑價格昂貴，部分人存在光敏反應等，這些問題如果未能進一步改善，則該項技術就不能廣泛在臨床開展。A Schmidt等[24]認為，從近期療效來看，RFA具有簡單易行、不良反應發生率適中等優點，價格較PDT便宜，可作為PDT姑息性治療惡性膽道梗阻的替代治療手段。

2.3 放療由于肝門膽管癌位置的特殊性，周圍重要器官多，傳統的外放射治療，因定位欠精準，靶器官劑量難以控制，且容易引起周圍器官損傷，并發癥較多。隨著放射治療技術的飛速發展，精準放療逐漸占據主導地位，比如立體定向放射治療( X-刀、伽瑪刀)、三維適形放射治療、調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)、放射性粒子植入等。鄭愛青等[25]對48例局部晚期膽管癌用立體定向三維適形放射治療，癥狀緩解率達94.6%(包括黃疸癥狀緩解和疼痛癥狀緩解)，所有患者局部復發的中位時間是10個月，中位總生存期是12個月。另外一些機構采用IMRT治療局部晚期膽管癌，其總有效率高達70.9%～100%，中位生存期15個月左右，IMRT治療肝外膽管癌可以有效地降低周圍重要器官的放射劑量，減少急慢性放射損傷的發生。顯示立體定向適形放療技術治療局部晚期肝門部膽管癌的有效性。孟三彥等[26]對30例晚期肝門膽管癌實施立體定向放射治療，期間聯合吉西他濱單藥化療，中位無進展生存期18個月，中位生存時24個月，1 a和2 a生存率分別為70%和50%，表明了立體定向放射治療聯合化療治療無法切除、局部晚期肝門膽管癌有一定的療效，耐受性好。另外一項關于單純支架植入和支架植入聯合放療的研究顯示，支架植入聯合Ir-192放療，平均生存時間為388 d，而單純支架植入為298 d[27]。符譽等[28]對68例晚期肝門膽管癌行對照試驗，分為單純支架植入和支架植入聯合125I粒子植入兩個組，其中位生存時間分別為13個月和20個月，支架植入聯合125I粒子植入組生存時間明顯延長，說明125I粒子腔內照射治療能顯著延長患者的生存周期。

隨著各項放療技術的進步，傳統的體外放射治療在肝門膽管癌的運用中將逐漸被淘汰，而立體定向放射治療、放射性粒子植入治療等精準放療方式將越來越被重視。但到底哪一種放療方式使患者的獲益最大，并發癥最少，目前尚無大數據支持，無橫向對比研究，需要進一步研究對比。

2.4 肝動脈化療栓塞術肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是被公認的對原發性肝癌的有效治療方式之一，但在肝門膽管癌中，其療效尚未明確。肝動脈化療栓塞能夠增加化療藥的局部血藥濃度從而殺死腫瘤細胞，同時對肝組織損傷小，可減少全身副作用[29]。肝門膽管癌的供血同原發性肝細胞癌一樣來源于肝動脈，但由于膽管癌供血血管纖細，通常肝總動脈造影很難顯示腫瘤所在部位，只有超選擇肝段動脈造影才能將腫瘤顯示清楚，肝門部膽管癌的供血血管多數為肝左內支(S4)，少數為肝右后上段(S7)，王徽等[30]研究顯示，12例肝門膽管癌患者PTCD治療后，在局麻下行超選擇肝段動脈灌注化療及栓塞術，有效率達75%，無嚴重并發癥。其6～12個月生存率為91.7%，12～24個月生存率為58.3%。近期一項針對晚期肝內膽管癌的研究發現，接受TACE治療的患者平均存活12.2個月，接受支持性治療的患者僅存活3.3個月(P<0.001)[1]。Hoffmann等[31]研究顯示，對34例不能切除的肝內膽管癌患者進行了釔90放射性栓塞治療，其中12例出現部分不良反應，17例病情穩定，5例在3個月時病情惡化，平均生存率為22個月。這些均提示TACE在延長患者生存期方面有一定的作用。隨著醫療技術的發展，載藥微球研制成功，相信未來的TACE會給肝門膽管癌患者帶來更多好處。

3 全身治療

3.1 化療化療是晚期肝門膽管癌一種常見的輔助治療方法，常常與放療相結合。全身化療藥物包括吉西他濱、鉑類、氟尿嘧啶類等，化療方案多是以吉西他濱為基礎的單藥或者聯合用藥方案[1]。有研究報道，對于不可切除的膽管癌化療，吉西他濱和順鉑聯合方案的中位生存期明顯高于單用吉西他濱(11.7個月比8.7個月)，并將吉西他濱和順鉑作為不可切除的膽管癌的標準輔助化療方案[32]。Ben-Josef等[33]的一項二期臨床研究表明，在放療后，給予吉西他濱和卡培他濱輔助化療12周，有很好的臨床效果。隨著科學技術不斷進步，精準治療理念隨之產生。有研究嘗試著取腫瘤組織建立免疫缺陷小鼠膽道腫瘤人源腫瘤動物模型(PDX)，進而通過藥敏篩選化療藥，并且取得了較好的結果，這讓晚期肝門膽管癌患者甚至其他腫瘤患者看到了希望[34]。

3.2 靶向治療和免疫治療近年來，隨著腫瘤靶向藥物的迅猛發展，靶向藥物也逐漸運用到肝門膽管癌的輔助治療中，目前靶向藥物治療主要包括靶向腫瘤微環境的治療、靶向腫瘤細胞的治療以及靶向信號通路的治療。靶向腫瘤微環境的治療藥物包括多激酶抑制劑索拉菲尼、COX-2抑制劑塞來考昔等，有研究表明索拉菲尼可延長患者的無病進展生存期[32]。靶向腫瘤細胞藥物包括表皮生長因子受體抑制劑、血管內皮生長因子受體抑制劑等，埃羅替尼，是唯一一種開展過Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的治療膽管癌的靶向腫瘤細胞藥物，Philip等[35]對42例晚期膽管癌患者行埃羅替尼治療，6個月無病進展生存率為17%，聯合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，聯合用藥可延長無病進展生存期，但對總體生存期無意義。Renuka等[36]也報道，吉西他濱+卡培他濱再聯合貝伐珠單抗的多中心Ⅱ期臨床研究結果顯示其平均無進展生存期(progression free survival，PFS)為8.1個月，總生存期(overall survival，OS)為11.3個月，與吉西他濱聯合卡培他濱化療的OS比較無差異，表明貝伐珠單抗并不能延長生存期。有報道稱膽管癌的腫瘤靶點存在著突變，比如FGFR2和NTRK融合，IDH1和BRAF靶向突變等，這給各種靶向藥物的治療增加了難度[37]。免疫治療一直是各類腫瘤治療的熱點，大家熟知的PD-1及其配體PD-L1抑制劑在原發性肝癌中效果較好，但膽管癌目前尚未發現較好的免疫治療藥物。Gani等[38]發現，PD-L1在膽管癌中高表達。有研究在一項評估Pembrolizumab單藥治療晚期膽道癌的Ⅰ期臨床研究表明，24例晚期膽管癌入組，Pembrolizumab單藥治療后，總有效率(overall response rate，ORR)為17%，且有較好的治療耐受性[39]。另外一研究報道了1例晚期膽管癌伴肝內轉移的患者，經過FOLFOX+帕尼單抗治療后行手術切除，術后短期內再次肝內轉移，此時換用PD-1抑制劑治療，4個療程后獲得部分緩解，經PD-1抑制劑治療后13個月處于穩定狀態，但僅為個別報道，PD-1及其配體PD-L1抑制劑在膽管癌中的治療價值需要更多的臨床數據來支持[34]。

4 總結

綜上所述，肝門膽管癌的姑息治療多種多樣，往往單一治療方式效果不佳，建議根據實際條件選擇多種方式聯合治療。隨著醫學技術的進步，載藥微球、載光敏劑支架的出現，精準放療的普及，PD-1及其配體PD-L1高表達的發現，晚期肝門膽管癌患者的生存期進一步延長、生活質量進一步提高將成為可能。