基于“先后天互資”理論探討阿爾茲海默病的治療

溫詩雅，吳鵬，馮詩銳，賴燕，張青萍*

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

0 引言

隨著人口老齡化問題日益嚴(yán)重，癡呆已成為危害公眾健康的重要不良因素，在不同的癡呆類型中，阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease,AD）最為常見，比例可高達(dá)70%。作為一種常見的神經(jīng)變性疾病，AD以認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征[1]。預(yù)計(jì)到 2050 年老年性癡呆患患者數(shù)將會(huì)增加到大約1.31 億[2]，我國 AD 患者數(shù)量將位居世界第一[3]。AD所帶來的重大公共問題不可忽視。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)[4][5]目前臨床治療AD的藥物有以下幾種：包括①基于神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的乙酰膽堿酯酶拮抗劑；②以Aβ沉積和Tau蛋白為靶向的藥物；③針對(duì)神經(jīng)炎癥學(xué)說的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）；④基于胰島素假說的藥物；⑤基于氧化應(yīng)激與自由基損傷假說的藥物；⑥基因突變假說的藥物；⑦ 其他治療藥物中，比較有研究前景的是部分降壓藥、抗菌藥物和皮膚用藥類維生素A，這也為AD的輔助治療增添了一線希望。除此之外，抗淀粉樣蛋白治療、β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶抑制劑也是目前研究的熱點(diǎn)。但是以上已投入臨床使用的藥物僅僅用于控制癥狀，而非針對(duì)病因。病因及發(fā)病機(jī)制不明確是阻礙AD治療進(jìn)展的根源，現(xiàn)從病因病機(jī)出發(fā)，基于“先后天互資”理論探討補(bǔ)腎健脾法治療AD。

1 脾腎不足病機(jī)歷史源流

AD在祖國醫(yī)學(xué)屬于“呆病”“善忘”“癡呆”范疇。最早的論述可見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《靈樞·海論》曰“髓海不足，腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛痰眩暈，目無所視，懈怠安臥。”指出認(rèn)知、精神相關(guān)疾病病位在腦，與髓海密切相關(guān)。“腎主骨，生髓上通于腦。”張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》云：“人之腦髓空者……甚或突然昏厥，知覺運(yùn)動(dòng)俱廢。”均提示髓海不足的根本在于腎。《千金翼方·養(yǎng)性》曰：“忘前失后，興居怠惰，計(jì)授皆不稱心，視聽不穩(wěn)”“健忘慎怒，性情變異”“腎精竭乏，陽氣日衰。”無不強(qiáng)調(diào)腎不足是癡呆的發(fā)病關(guān)鍵。宋代陳無擇《三因一極病證方論·健忘證治》曰：“今脾受病，則意念不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來者，是也。”嚴(yán)用和《濟(jì)生方·健忘論治》曰：“夫健忘者，常常喜忘，是也。蓋脾主意與思，思慮過度，意舍不清，神宮不職，使人健忘。”從脾出發(fā)論述呆病病因病機(jī)。

2 脾腎不足是AD發(fā)病的根本

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦為髓海，為元神之府，主宰人體的生命活動(dòng)及精神活動(dòng)。元神即為腦髓的功能體現(xiàn)。元神屬于先天之神，來自于先天，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”腎藏先天之精，為先天之本，精生髓，髓匯聚于腦。當(dāng)腎精不足時(shí)，腦髓失去先天之精充養(yǎng)，意識(shí)活動(dòng)失去正常調(diào)控，可表現(xiàn)為智能低下，健忘呆滯等呆病癥狀。聶志玲等[6]認(rèn)為腎虛為AD的根本，AD患者除了認(rèn)知障礙外，多存在疲憊乏力、頭暈耳鳴等腎虛證候。施麗娟等[7]從五臟論治AD，認(rèn)為脾失健運(yùn)可致清陽不升，痰濁蒙蔽清竅，影響智能。

腎精充足，足以充養(yǎng)腦髓，腦主精神活動(dòng)的機(jī)能正常，則意識(shí)感覺運(yùn)動(dòng)等機(jī)能才能正常。同時(shí)，先天之精依賴后天之精的培育，脾主運(yùn)化，將飲食水谷化生為水谷精微，為氣血生化之源，是維持人體后天生命活動(dòng)的根本，為后天之本，是后天之精的來源。《靈樞·五癃精液別論》云：“五谷之精液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓。”說明腦髓除了來源于腎精，還依賴來自脾所生成的后天之精充養(yǎng)。脾的運(yùn)化依賴腎的資助與調(diào)節(jié)，腎的藏精依賴脾的培育，生理狀態(tài)下，先天與后天相互滋生、促進(jìn)，使腦髓充盈，神識(shí)清明。病理上，兩臟常可相互致病，脾虛與腎虛可互為因果，以致脾腎兩虛，腦髓失養(yǎng)，髓減腦消，神機(jī)失用。

3 補(bǔ)腎健脾法治療AD研究進(jìn)展

于向榮等[8]自擬補(bǔ)腎健脾益智方聯(lián)合音樂療法可以提高D-半乳糖聯(lián)合亞硝酸鈉誘導(dǎo)的AD模型小鼠腦組織中的SOD活性，同時(shí)降低腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，達(dá)到改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的效果。婁艷芳[9]等將90例AD患者隨機(jī)分為觀察組45例及對(duì)照組45例，觀察補(bǔ)腎健脾方治療輕、中度AD的療效及對(duì)血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平的影響，補(bǔ)腎健脾方具有健脾安神、溫腎壯陽的功效，結(jié)果顯示，補(bǔ)腎健脾方治療輕、中度AD有較好療效，可明顯改善患者認(rèn)知功能。李婧[10]等分析中重度AD患者應(yīng)用七福飲加減聯(lián)合鹽酸美金剛的效果，七福飲出自《景岳全書》，全方合奏充沛腎氣、健脾安神之效，研究顯示七福飲聯(lián)合美金剛能改善患者腦神經(jīng)功能，從根本調(diào)節(jié)患者身體機(jī)能，促進(jìn)自身修復(fù)。劉露[11]通過觀察補(bǔ)腎健脾益智方用于治療脾腎陽虛型AD的臨床療效及其安全性，發(fā)現(xiàn)治療組在改善AD患者智能減退、四肢不溫、腰膝酸軟、食少納呆等癥狀方面優(yōu)于對(duì)照組，有效率高于對(duì)照組。唐青青[12]等探析針刺治療AD用穴規(guī)律，結(jié)果：使用頻率較高的穴位有40余個(gè)，多取太溪、腎俞補(bǔ)腎填精，足三里、三陰交健脾益智。楊莉麗[13]認(rèn)為AD病機(jī)總屬脾腎兩虛，以健脾補(bǔ)腎為法，開展隨機(jī)對(duì)照研究觀察補(bǔ)聰還少湯結(jié)合針刺治療AD，研究顯示補(bǔ)聰還少湯結(jié)合針刺治療AD收效良好。以上療法皆以補(bǔ)腎健脾為治則論治AD，無論外治內(nèi)治均療效可觀。

4 “先后天互資”理論探析

脾在五行中屬土，居中央以灌四旁，將飲食物化為水谷精微，傳輸?shù)饺砀髋K腑，脾的運(yùn)化功能依賴脾陽推動(dòng)，腎在五行中屬水，腎藏元陰元陽，是一身陽氣之根本，脾腎相互資助，相互促進(jìn)，并非相互獨(dú)立。脾為先天之本，腎為后天之本，腎精稟受于先天父母，是腦髓形成的基礎(chǔ)，也是脾保持正常生理功能的基礎(chǔ)。脾輸布津液，升發(fā)清氣調(diào)節(jié)氣機(jī)，運(yùn)化水谷須靠腎陽溫熙。同時(shí)，脾運(yùn)化水谷精微濡養(yǎng)腎精，脾土克腎水，脾制約著腎，促使腎維持正常生理秩序。因此補(bǔ)腎可以濟(jì)脾，健脾可以助腎。《內(nèi)經(jīng)》曰：“治病必求于本。”明代醫(yī)學(xué)界李中梓提出“脾腎互濟(jì)同治”。脾腎均有氣血之用，陰陽之變，脾腎之間的關(guān)系密切遠(yuǎn)勝其他臟腑，在生理上相互資助，在病理上相互影響。基于“先后天互資”理論運(yùn)用補(bǔ)腎健脾法治療AD正是針對(duì)AD脾腎不足的病機(jī)，使脾腎相互資生，達(dá)到事半功倍的效果。

5 藿苓益智方治療阿爾茲海默病

藿苓益智方為廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病二區(qū)治療AD的常用經(jīng)驗(yàn)方，該方基于“天后天互資”理論擬定，能起到補(bǔ)腎健脾的作用。

藿苓益智方的組成包括淫羊藿、茯苓、山藥、刺五加。其中，淫羊藿味辛性溫，能補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕。《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“主陰萎絕傷，莖中痛，利小便，益氣力，強(qiáng)志。”《神農(nóng)本草經(jīng)疏注》載：“淫羊藿入手足厥陰經(jīng)、足少陰經(jīng)，為補(bǔ)命門之要藥。”《本草綱目》曰：“生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽，強(qiáng)筋健骨，治一切虛損，耳聾目暗，眩暈虛痢。”在本方中起補(bǔ)腎益髓，溫補(bǔ)先天之效，為君藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿苷可以增加超氧化物歧化酶水平，降低淀粉樣前體蛋白、β-分泌酶的表達(dá)，減少Aβ的產(chǎn)生和積累，從而減弱由Aβ介導(dǎo)的樹突和軸突的萎縮[14]。淫羊藿苷還可抑制Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白絲氨酸396、404點(diǎn)位和蘇氨酸205點(diǎn)位的過度磷化，從而發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)的作用。茯苓味甘淡，性平，能利水滲濕，健脾，寧心安神。《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“久服安魂養(yǎng)神、不饑、延年。”《藥鑒·卷二》載：“利竅寧心，除濕之圣藥也。”《日華子本草》記載，茯苓能“補(bǔ)五勞七傷，安胎，暖腰膝，開心益智，止健忘。”藥理分析表明茯苓酸類和茯苓多糖是其發(fā)揮益智作用的主要物質(zhì)[15][16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),茯苓水提物可提高海馬LTP[17],增加AChE活性[18],改善東莨菪堿誘導(dǎo)的動(dòng)物模型的空間記憶障礙。在本方中為臣藥，可補(bǔ)益后天脾胃。山藥味甘，性平，能補(bǔ)脾養(yǎng)胃，生津益肺，補(bǔ)腎澀精。《本草綱目》：“益腎氣，健脾胃，止泄痢，化痰涎，潤皮毛。”《本草正》：“山藥能健脾補(bǔ)虛，滋精固腎，治諸虛百損，療五勞七傷。”鐘靈等[19]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)山藥多糖能顯著提高癡呆模型小鼠腦系數(shù)、Na+-K+-ATP酶和Mg2+-ATP酶活性、以及SOD和CAT活力;顯著降低MDA含量。得出結(jié)論結(jié)論:增強(qiáng)腦組織ATP酶活性和提高機(jī)體抗氧化能力可能是山藥多糖防治老年性癡呆的作用機(jī)制之一。山藥在本方中與刺五加共為佐藥，先后天同補(bǔ)。刺五加味辛，微苦，性溫，可益氣健脾，補(bǔ)腎安神。《名醫(yī)別錄》記述刺五加有“補(bǔ)中益精，堅(jiān)筋骨，強(qiáng)意志”的功效。王義民[20]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)刺五加苷E與MAO-B有強(qiáng)結(jié)合度，可以此為借鑒篩選MAO-B抑制劑治療AD。張景岳有言：“人始生，本乎精血之源。人之既生，由乎水谷之養(yǎng)。非精血無以立形體之基，非水谷無以成形體之壯。精血之司在命門，水谷之司在脾胃，本賴先天為之主，而精血之海又必賴后天為之資。”脾生化氣血，是后天之本，脾之健運(yùn)，化生精微，須借腎陽之溫煦，先天之腎精來源于父母，須靠后天水谷精微的充養(yǎng)，才可以正常發(fā)揮功能，即所謂“先天促后天，后天養(yǎng)先天。”藿苓益智方全方共奏補(bǔ)腎健脾，安神益智之效，先后天并補(bǔ)，達(dá)到先后天互資的效果，以濡養(yǎng)腦絡(luò)，治療AD。

6 小結(jié)

綜上所述，病因及發(fā)病機(jī)制不明確的AD治療研究的重大阻礙，補(bǔ)腎健脾法為治療AD提供了一種新思路。在中醫(yī)辨證論治指導(dǎo)下，基于“先后天互資”理論運(yùn)用藿苓益智方治療AD擁有廣闊前景，但目前對(duì)該方的研究仍缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及動(dòng)物試驗(yàn)的支持，且該方的療效機(jī)制及單味中藥的作用靶點(diǎn)仍不明確，有待進(jìn)一步探索。