心血管疾病診療的新研究進展

李曌翔

（延邊大學醫學院，吉林 延吉 133002）

0 引言

心血管疾病是影響心臟和血管的解剖結構和生理功能的循環系統疾病，其中常見的動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、冠心病、先天性心臟病、濕性心臟病等疾病正在我國居民中呈爆發式增長。本文立足于最新的心血管疾病流行趨勢，從現行明確的成熟的疾病誘因出發，對心血管的潛在誘因與創新診療方法進行報道，希望能在心血管疾病的阻擊戰中占領時代新的制高點。

1 心血管疾病的流行現狀

作為全球性疾病的心血管疾病（CVD），不僅在世界危重疾病發病率排行名列前茅，而且也是造成死亡的第一大原因。世界衛生組織發布的《2020 世界衛生統計》報告表明：在2016 年，4100 萬的非傳染性疾病死亡人口中，其中因心腦血管疾病死亡的人口約有1790 萬[1]。CVD 是世界安全衛生問題的一項重大挑戰，國內的CVD 發病率也是居高不下，死亡率更是占居民死亡率的40%。與發達國家（美國3 點億人口中，8400 萬的心血管患患者口）相比，以中國為首的近85%的發中國家CVD 發病率更高，是廣泛的CVD 受累群體[2]。

現下，我國心血管疾病有著如下的流行趨勢：患患者群廣，死亡率高，發患者群年齡層級日趨低齡化，疾病構成愈發復雜。預估現在中國心血管疾病患患者口約有2.9 億人次，心血管疾病死亡率在中國患患者口死亡率中占首位，并且出現明顯的地域性分布：農村人口發病率為45.91%，死亡率達309.33/10 萬；城市人口發病率為43.56%，死亡率為265.1/10萬。[3]與此同時，心血管疾病的住院費用增長使得中國衛生經濟體系負擔日益加重。2016，中國心血管疾病治療費用逾1000 億元。而且自1980 年～2016 年住院費用呈增長態勢，2016 年心肌梗死（AMI）次均住院費用達26056.9 元，年均增速可達7.12%[4]。如何更有效地防治、診療心血管疾病仍是橫亙在現代醫療體系前亟待解決的問題。

2 心血管疾病新的危險誘因

CVD 的疾病進程一般十分之長，啟動的誘因一直是醫療關注的重點，隨著時代的發展，除現有的明確誘因：高脂血癥、高血壓、吸煙、繼發于高血脂癥的糖尿病、高胰島素血癥、甲狀腺功能減退、腎病綜合征、肥胖、體力活動缺乏等之外，新的誘因也被證明了與CVD 明確的相關性。

2.1 血清丙氨酸轉氨酶

高水平的血清丙氨酸轉氨酶（ALT）也是CVD 的潛在危險誘因，挪威大學的Bekkelund[5]對5413 名社區研究參與者進行了ALT 測量（其中2555 名平均年齡在60.4 歲的男，2858名平均年齡在60.6 歲女性）以多元logistic 回歸分析對其中男女組別中ALT 與CVD 危險誘因（BMI、腰臀比、總/ 高密度脂蛋白膽固醇比）的相關性進行分析。在113 名男性、188名女性ALT 異常升高者中發現大多數CVD 危險誘因與男性ALT 呈正相關； BMI 與ALT 相關預測男性（P=0.047）、女性（P=0.001）的CVD 發生率顯示出明顯的相關性，尤其是與BMI 呈正相關。

2.2 空氣污染物

空氣中污染物尤以近年來的霧霾對人體健康的危害受人們關注，其中的PM2.5 在心血管疾病的誘發及啟動中發揮的作用已被廣泛證實[6]。XihaoDu 等人對PM2.5 中的五種主要成分：有機物、碳黑、硫酸鹽、硝酸鹽、銨態氮與CVD 的亞臨床結果的關系進行了研究[7]。該研究借以2017 年-2019年3 月參加相關空氣污染調查的5852 名中國成語人的全國調查，以衛星的地域性分析PM2.5 暴露量，以多變量回歸模型分析了多種主要成分與受試者血壓、空腹血糖、心電生理特性的相關性。結果表明長期暴露于PM2.5 對相關監測指標的水平升高顯著相關（可信區間為95%，P<0.05，差異統計有效）可作為PM2.5 在CVD 誘發中是潛在危險誘因的有效證據。

2.3 環境溫度

廣泛的流行病學研究中表明環境溫度（高溫/低溫）增加CVD 中的死亡率，并以死亡計數評估其在CVD 進程中的相對危險度。胡建雄等人[8]以2006-2017 年中中國364 個地區的CVD 死亡數據和同期氣象數據計算日均年壽命損失（YLL），并以滯后非線性模型和元回歸分析了溫度與YLL 率之間的關系。結果顯示，高溫、低溫顯著增加了心血管疾病的YLL 率，且冷比熱的作用更加明顯。并且相較而言，腦血管疾病在非最佳溫度引起的CVD 總YLL 率最高（47.17%），平均來說尤菲這是溫度導致的每CVD 死亡生命損失為1.5 年（95%CI：，1.43 年/1.99 年）。單純溫度對于CVD 誘發雖已闡明，但上述反映的數據說明溫度對于既患CVD 患者有其作為獨立誘因的臨床價值。

3 心血管疾病新的診斷手段

3.1 新的脂質標志在臨床中的應用評估

鞘脂類被廣泛認為是細胞膜的惰性成分，其廣泛的生物功能使其成為重要的生物活性分子。其中的神經酰胺（Cer）能夠通過促進炎癥反應介導的動脈粥樣硬化（AS）的過程，加快LDL 向血管壁浸潤及在相應泡沫細胞和斑塊中的積累，在心臟代謝紊亂包括（AS 與心衰）的機制闡述上有著重要的意義[9]。在臨床的CVD 風險評估中不同的神經酰胺中獨特的種類（特別是Cer(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0),Cer(18:1/24:1)）對心血管疾病的評估的特異性讓我們看到了Cer 作為未來心血管疾病的獨立預測因子的巨大潛力[10]。在Laaksonen 的研究中[11]，Laaksonen 表明根據Cer(d18:1/18:0),Cer(d18:1/16:0)和Cer(18:1/24:1)及其與Cer(18:0/24:1)的比值預測冠心病穩定患者死亡的概率靈敏性超過LDL-C。

最近的研究提出了基于原有的Cer 評估基礎之上，合并神經鞘髓（SM）來進一步評估CVD 風險體系的一鞘脂類CAD（SIC）風險評估體系[12]（包括：二氫Cer(d18:1/18:0)，Cer(d18:0/18:0)，Cer(d18:1/22:0)，Cer(d18:1/24:0)，SM(d18:1/24:1)，SM(d18:1/24:0)，SM(d18:1/18:0)，神經鞘氨醇等），且SIC 的臨床風險評估優于傳統的LDL-C 評估體系[12]。

3.2 皮膚自身熒光的臨床應用

在CVD 的臨床進程中心血管疾病常為糖尿病患者的并發癥，且相應的血糖參數也常被認為是CVD 發展進程的一個危險因素。在相關的糖尿病伴發CVD 的研究中，晚期糖基化終末產物（AGEs）伴隨疾病進程逐漸積累，其中包括大量的非酶促的蛋白質、脂質的糖基化反應。這些AGEs 與組織蛋白在體內交聯可導致血管舒縮活性下降、功能受損，血壓下降；與特定受體結合在之后被動脈壁的攝取在AS 的發生發展進程中起到了關鍵性的作用[13]。現有研究表明測量皮膚熒光（SAF）可評價AGEs 的體內積累，通過此無創的檢測方式檢測Ⅱ型糖尿病患者SAF 水平可以有效預測其心血管疾病的發生與死亡率[14]。在Boersma 的生命隊列研究中，對2349名Ⅱ型糖尿病患者的相關生命隊列隨訪數據使用基線SAF 測量值分析（其中2071 名患者在SAF 基線時未患CVD）。在相應回歸分析中SAF 與CVD 事件或死亡率密切相關（OR2.59，95%CI，2.10-3.20，P<0.001）[14],且在Ⅱ型糖尿病患者的亞臨床CVD 病程監測中SAF 的預測效果較傳統的膽固醇與高血壓指標更為優異。

3.3 胞外DNA 的臨床應用

細胞外DNA 或稱游離DNA（cfDNA）是高度碎片化的雙鏈DNA。在正常生理條件下，可在血液、尿液、腦脊液等體液中廣泛存在并自由循環。現有研究表明cf DNA 的增加是由于運動、年齡增加及病理條件（包括高血壓、AMI 等心血管疾病）[15]。導致cf DNA 釋放到血液的可能原因有兩種：1.壞死或凋亡引起的細胞破裂。2.囊泡運輸引起的主動釋放。cf DNA 也包括循環線粒體DNA（mtDNA），而mtDNA 則在心肌細胞炎性損傷中起著重要的指向作用。在Zemmour 的相關研究中[16]，心肌梗死后的群組與健康組相比較cfDNA 增加了50 倍，在評估釋放時，心肌梗死患者在干預前（胸痛發作后0.2h）與健康個體相比較cfDNA 顯著升高（ AVC=0.8117，P<0.001）,在12 天后cf DNA 回歸到基線水平,而傳統標志的肌鈣蛋白仍處于高水平狀態。cf DNA 臨床評估相較于傳統評估可能更具優越性。

4 新的治療手段

4.1 納米生物反應型療法

作為針對CVD 的納米醫療，是指應用各種納米材料（如聚合納米顆粒、納米膠囊、無機或納米金屬材料）整合相應的炎癥反應敏感的材料制成載體運載治療藥物，經由循環特異性釋放，高效作用于病變組織的醫療技術。由于設計的納米載體能夠把靶向追蹤血管中的炎癥部位，同時具有高度控制藥物釋放的性能，因而在實現的心血管精準治療上具有極大的潛力。宋錦璘等人[17]開發了基于功能環寡糖的ph 值和活性氧（ROS）響應的納米顆粒用于CVD 的亞臨床研究，在相關的實驗中以球囊血管形成術的損傷大鼠模型為對象，針對模型動物血管損傷所造成的炎性反應中酸中毒和活性氧的升高，用不耐酸的環糊精材料和對ROS 敏感的糊精材料整合而成的納米材料來運載藥物，治療大鼠。在治療中相應的納米運載藥物表現出了優異的靶向性，有效減輕了炎癥進程，緩解了病癥。值得我們注意的是以PH 和ROS 作為CVD 的炎癥反應靶點來治療，可能靶向精確度略顯不足。但相較于傳統方法，納米醫療具有其明顯的優越性。若選擇高敏感c 反應蛋白（hsCPR）黏附分子（VCAM-A）等更具有靶向性的CVD分子來制備納米載體，可能實現對CVD 的精確打擊。

4.2 個性化膳食結合運動的治療方法

1969 年世界衛生組織首次提出了運動處方一詞。之后，許多康復運動應運而生，康復醫療也發展出了自己獨特的治療體系。20 世紀后期，許多發達國家提倡以處方式運動來作為CVD 的治療核心來應對CVD 的發生。在臨床實踐中，這些康復治療不僅降低了藥物對患者的負擔，同時增強了患者的體質，改善其代謝水平、心臟功能，產生積極的血流動力學影響[18]。與之類似的替代性療法還有膳食療法，得益于我國獨特的中醫文化，藥同源療法也多次應用在中醫處方中。

在最近的研究，Renzo 等人[19]于2018 年5 月至2019 年7 月對52 名患有原發疾病且未服藥控制的女性進行了地中海個性化飲食療法，將患者分為超重、肥胖組，體重正常組，以德洛倫佐公式估算其基礎代謝率，為每位受訓人員開出個性化醫學博士處方：每日碳水化合物占總千卡數的55%，蛋白質占總千卡數的20%（>50%源于蔬菜），脂類占總千卡數的25%（飽和脂肪酸<10%，10%多不飽和脂肪酸（PUFA），3：1 比例中n-6/ n-3 的PUFA 比例，15%的單不飽和脂肪酸，<1%的反式脂肪酸），25 克纖維。經過飲食和運動療法的受試者體重減輕，身體成分重塑，風險指標（TG/HDL，LDL-c/HDL-c，AIP，PLR 等）明顯下降[19]。如今，許多天然植萃成分在其相關次級代謝物正引起越來越多的消費者興趣，最近的許多報道中，通過分離和結構闡明某些天然化合物（來源于植物和真菌），討論了這些生物活性分子預防和治療CVD 的可能性[20]，而其中的酢漿草（含黃酮類化合物1-9）、地衣（含阿卡諾苷，過乳酸，植酸）、銀杏（含銀杏酸，檀香酸）在我國有著悠久的食品材料的記錄，該食療結合運動療法在我國CVD的防治中有著極大的開掘潛力。

4.3 CVD 的研究展望

智能化醫療，智能化的心血管疾病診療仍處于早期的開發狀態，但其潛力毋庸置疑。智能化學習模式依托于遠程醫療監測設備，能夠精確分析、統籌區域性的普遍和特異性大數據資料，如病理診斷數據、體質數據、已知的心血管疾病的危險誘因、遺傳學、蛋白質組學數據信息，便于及時篩選出心血管疾病的高危人群。在健康中國規劃中，應進一步推進人工智能在CVD 診療中的應用，實現標準化、多樣化、具體化的數據AI 技術支持。

基因治療，現實的臨床實踐中，由于基因的復雜龐大的組態體系，成熟而精準的基因治療很難在臨床利益上取得長足發展，且與CVD 相關的直接治療成果難以直接以藥物與介入式治療技術在基礎醫療上進行普及，但基因治療的深入研究可以解析出CVD 的“本質”，是未來研究的導向。在藥物研究上，藥物基因學以相應的功能基因組學和分子藥理學作為基礎，能從信號轉導蛋白基因、藥物作用受體基因、藥物耐受基因多態性結合藥動、效、藥理機制，更加精確的把控個體受于不同藥物的影響。在未來，隨著基因組學的深入研究，我們能夠對CVD“劣根性”實現精準打擊。

5 總結

20 世紀的基礎醫療建設已逐漸著眼于基礎醫療體系中，重視心血管疾病的社區預防，已經為心血管疾病的防治打下了堅實的基礎。面對當前的疾病負擔，立足于現有的技術，實現創新驅動醫療發展，把握現有治療的有效性之上，探究新的誘因發現、新的技術手段和新的醫療模式，以此來決勝心血管疾病。