長生存期HBV相關性肝內膽管細胞癌1例及文獻回顧

東萌，呂颯美，李敏娜，史麗萍*

(1.西安醫學院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫院老年病院消化內二科，陜西 西安 710068)

1 病例資料

患者男，69歲，因“肝癌術后5年余，乏力2周”于2020年7月3日入住陜西省人醫院消化內二科。患者于2014年9月體力勞動后出現心悸、氣短，伴少量干咳，偶感頭暈，偶爾夜間出現憋氣，并于當年11月收住我院消化內二科后查腹部B超示：肝左葉低回聲結節(2.7 cm×2.6 cm，邊界欠清，內回聲欠均勻回)；上腹部CT增強平掃示：肝左外葉及肝頂部結節，血管瘤？于某醫院行PET檢查示：肝左外葉占位(約2.4 cm)，伴有葡萄糖代謝升高(SUVmax4.0)。依據患者病史及影像學檢查，我科高度懷疑肝癌可能，在積極給予抗病毒治療后應家屬要求轉院治療。2014年12月患者于某醫院全麻下行肝左葉切除術，術后病理結果示：(肝左外葉)惡性腫瘤，形態結合免疫組化結果支持中分化膽管細胞癌，切緣未見腫瘤組織。術后復查影像學檢查提示肝內轉移。5年來先后6次在某醫院行肝動脈DSA+灌注+栓塞術，聯合胸腺肽α治療，半年前行肝內病灶I125粒子植入術，先后行PD-1治療3次。于我院復查腹部B超示：肝內顯示大小不等的中強回聲結節及包塊，較大一個約 5.8 cm×4.0 cm。患者2周前無明顯誘因出現乏力，感燒心、惡心、腹脹，大便3～4次/日，小便呈茶色尿，2年內體重減輕 15 kg。行上腹部CT示：肝內多發團片狀、斑片狀稍低密度影，肝右葉包膜下鈣化灶。血常規：WBC 3.93×109/L，RBC 3.75×1012/L，PLT 118×109/L，HGB 126 g/L；尿常規：葡萄糖 1+，蛋白質 2+，膽紅素 1+，尿膽原 +-，潛血 2+，酮體 +-；肝腎功離子：ALT 70 U/L，AST 70 U/L，ALP 230 U/L，GGT 444 U/L，DBIL 7.8 μmol/L，ALB 39.6 g/L；腫瘤標志物：CEA 5.28 ng/mL，AFP 516 ng/mL，CA-50 47.21 U/mL。為求進一步治療收入我院消化內二科。患者既往慢性乙型病毒性肝炎20年，規律服用抗病毒藥物治療5年；高血壓病、2型糖尿病5年；焦慮癥、不寧腿綜合征3年。

患者入院前曾在外院腰椎核磁檢查提示腰椎骨轉移可能，骨掃描提示代謝活躍，入院后再次復查核磁提示腰2椎體內斑片狀異常，考慮轉移瘤可能。向患者及家屬告知病情后，其表示由于患者此時疼痛已緩解，拒絕行化療，要求先對癥支持治療，我科暫予以保肝、抑酸、營養支持、積極控制血糖等治療。入院后患者出現血尿，泌尿系超聲顯示膀胱右后壁實質包塊，考慮 Ca。其他相關檢查包括：尿常規提示葡萄糖 2+，蛋白質 3+，尿膽紅素 2+，潛血 3+；糞便隱血試驗提示隱血試驗弱陽性；TAP示被檢者體內異常糖鏈糖蛋白含量異常，凝聚物較小。我院腫瘤內科醫師及泌尿外科會診后建議行膀胱鏡檢及活檢，明確膀胱內占位病理性質，如果為膀胱原發性腫瘤，則需進一步行肝臟穿刺活檢以判斷是原手術切除后的膽管細胞癌復發轉移，還是新發的肝細胞癌。而后患者于外院行膀胱鏡下膀胱癌切除術，術后病理示：膀胱低級別尿路上皮癌。術后患者進行膀胱灌注治療，由于對藥物反應過大，患者及家屬放棄灌注治療，目前患者僅行免疫調節治療及對癥、營養支持治療，一般情況尚可。

2 討論

ICC起源于肝內膽管上皮細胞，是發生于膽管二級以下分支的腺癌[1]，位于第二級膽管的近端，約占原發性肝癌的10%～20%，僅次于罕見的肝細胞癌，并在膽管癌中占不到10%[2]。ICC是一種侵襲性膽道癌，具有獨特的解剖、分子和臨床特征，使其有別于其他侵襲性膽道癌。雖然ICC仍相對罕見，但其發病率在全球范圍內呈上升趨勢[3]。目前手術切除仍是ICC首選治療方法，但由于ICC沒有明確的臨床癥狀，早期難以發現，大多數患者在確診時往往已發展到晚期，只有近三分之一的患者適合手術切除，手術復發率為60%～70%。因此，術后輔助治療史有必要的[4]。ICC的總體預后仍然非常差，無法手術切除的患者5年生存率不到10%。此外，以往報道的肝切除患者術后的出血率也不樂觀，5年生存率為30%～35%[5]。

原發性ICC的發生與慢性持續性HBV感染有密切關系，但迄今為止，HBV在ICC中的發生機制尚不清楚。有研究表明HBV的x基因及其蛋白(HBxAg)可能在肝癌的發病過程中發揮重要作用，已發現肝癌患者血清中含有較高的抗HBx，檢出率為85.7%[6]。HBV感染的ICC患者應根據其獨特的臨床病理特征和良好的預后與其他ICC病例進行區分，化療開始前應進行乙肝病毒感染篩查。抗病毒治療可預防HBV的再激活[7]。

ICC最常見的傳播途徑是肝內累及靜脈系統，最常見的復發部位是肝臟，其他常見的復發部位包括淋巴結、腹膜和肺[8]，而骨轉移是相對少見的，且最常發生在遠端骨骼。膽管癌已知會引起骨轉移，導致疼痛、神經功能障礙和骨折的風險。本例患者此次就診前出現腰痛，行影像學檢查發現腰椎椎體異常，骨掃描提示代謝活躍，且這次來院AFP升高明顯，我們考慮為膽管細胞癌復發并伴腰椎骨轉移。我們查閱了相關病例，發現目前報道的病例非常少，ICC轉移到脊柱是非常罕見的現象。由于影像學和臨床表現無特異性，ICC轉移至脊柱的明確診斷需通過病理學和免疫組化來確定。膽管癌脊柱轉移患者預后較差，根據過往研究及已有文獻，中位生存期為3.7～5.0個月[9]。轉移性疾病的手術目標是減輕癥狀，而不是提高生存率，所以應當考慮姑息性脊柱手術。當病灶過于廣泛或難以切除時，可采用放射治療。研究發現，放療加或不加化療可減輕高達90%的短期癥狀患者的疼痛[10]。

晚期患者可表現出一系列癥狀，包括體重減輕、乏力、腹部不適、肝腫大或可觸及腹部腫塊。目前治療晚期或復發ICC的選擇是有限的，常規化療、放療或放化療聯合均不能達到令人滿意的效果。晚期ICC手術切除率低，復發率高，預后差，切除的完整性(R0)、腫瘤的數量(單個與多個)、是否存在血管侵犯和淋巴結轉移是最重要的預后決定因素[11]。ICC的治療需要一個協調的、多學科的方法來優化生存，因此探索新的有效的治療策略是迫切的。研究發現LKB1(Liver kinase B1)通過抑制癌細胞的惡性轉化和免疫檢查點PD-L1(細胞程序性死亡-配體1)，在抑制ICC中發揮重要作用。LKB1在ICC細胞和組織中表達水平較低，LKB1下調可上調ICC細胞的增殖、遷移、粘附基質能力和EMT，并且能夠抑制ICC細胞表面PD-L1的表達，LKB1可能是ICC臨床診斷和免疫治療的潛在靶點[12]。最新更新的NCCN指南建議錯配修復缺陷(dMMR)或微衛星不穩定(MSI-H)的ICC患者使用PD-1阻滯，17%的患者對PD-1抑制劑有顯著反應。對于不能切除的ICC推薦姑息治療，如經導管動脈化療栓塞術(TACE)、射頻消融(RFA)、放療和化療，吉西他濱+順鉑(GC)和吉西他濱+SI (GS)被廣泛用作無法切除或轉移性ICC的標準化療[13]。

有資料[14]顯示肝內復發患者的生存率優于其他復發類型的患者，腫塊型ICC的預后好于浸潤型及管內生長型，乙型肝炎相關性ICC有較高的術后生存率[15]。本例患者過往有20年慢性乙型肝炎病史，在術后出現了肝內轉移，并于術后5年出現肝外轉移，從確診ICC至此該名患者的生存時間已超過5年，這個結果與資料是相符的。為了分析ICC患者獲得長生存期的影響因素，我們復盤該患者的治療手段，除了外科手術治療以外，患者5年期間持續使用胸腺肽α(Thymosin alpha-1，Tα-1)及抗病毒藥物治療，我們查閱了文獻資料后推測Tα-1對于ICC預后有重要的良性影響，或許可以解釋為本例患者獲得長生存期的重要原因之一。Tα-1作為一種免疫調節劑，對T細胞、NK細胞、樹突狀細胞等具有多效活性[16]，在傳染病中最明確的臨床適應證是慢性乙型肝炎和丙型肝炎[17]。對于HBeAg陽性的慢性乙型肝炎，Tα-1可促進疾病緩解和終止HBV復制，且無明顯副作用。據研究，Tα-1可能是通過增強免疫應答和增強特異性淋巴細胞功能，促進內源性抗病毒免疫應答，提高宿主細胞免疫機制清除HBV感染肝細胞的有效性和協調性[18]來實現抗腫瘤作用。Tα-1可以整體顯著增加HCC患者無復發生存率以及患者肝功能與乙肝相關肝癌術后治療[19]。Tα-1治療的生存益處可能大于其他輔助治療，并且該治療可能適用于更大范圍的HCC患者[20]。Tα-1療法用于CHB的治療可以是單一療法，也可以與其他藥物聯合使用[19]。研究[21]表明，無論是單獨或聯合應用Tα-1，都有助于抑制HBV病毒。使用Tα-1單藥治療HBV與IFN效果一樣或更好，特別是在對IFN應答率低的人群中(例如，垂直傳播HBV；既往對其他治療無反應者；高HBV-DNA水平的免疫耐受患者)。Tα-1可降低腫瘤化療毒性，顯著改善腫瘤患者的生活質量，其次可以改善對疫苗的反應，這在老年人和患有終末期腎病的人身上得到了證明。接受Tα-1治療的患者在治療期間很少有嚴重的藥物相關毒性反應。

總之，早期診斷并手術切除是ICC患者獲得長期生存的黃金標準。臨床工作中如果遇到有右上腹隱痛不適的中年以上患者，應重視肝臟的影像學檢查，如發現肝實質占位病變[22]，肝內病變附近的肝包膜收縮和膽道擴張，膽管壁局限性增厚，或擴張膽管內有結節狀或乳頭狀軟組織腫塊，應高度懷疑ICC[23]。應用影像學技術發現早期腫瘤，對進展期腫瘤選擇安全有效的手術方案以及敏感的術后輔助放化療是改善ICC患者預后的重要途經[24]。對于CHB患者，應重視定期或不定期隨訪，通過個體化的干預減緩肝炎的慢性化進程，減少向肝硬化、肝癌進展的發生，提高患者生活質量。另外，Tα-1可改善ICC患者預后，提高總生存率，且具有周期短、劑量小、不良反應少、價格較干擾素低的優點，效果較好，值得臨床推廣使用。