妊娠肝內膽汁淤積癥患者總膽汁酸水平與胎兒窘迫的相關性分析

周麗琴 陳 潔 吳 惠 王智慧▲

1.蘇州市相城人民醫院婦產科，江蘇蘇州 215131；2.蘇州大學附屬第一醫院婦產科，江蘇蘇州 215006

妊娠肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）屬中晚期妊娠期特有肝臟疾病，在世界不同地區發病率有所不同，我國流行病學數據較少，ICP 發病率為0.8%～12.0%[1-3]。以黃疸、皮膚瘙癢、總膽汁酸（TBA）水平升高等為主要臨床特征，不伴或伴肝功能異常。ICP 對孕婦和胎兒的結局均有影響，若處理不及時，會增加各種母嬰并發癥（如早產、胎兒生長受限、胎兒窘迫、死胎、產后出血等）風險[4-5]。有報道發現，ICP 孕婦胎兒窘迫發生率達22%以上[6]。目前ICP 致圍生兒不良結局發生機制尚未完全明確，研究表明，母體血清TBA 水平異常升高致胎兒心功能減低密切相關[7]。而關于ICP 孕婦TBA 水平與胎兒窘迫風險的相關性，目前研究較少，故本文展開相關研究，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年7 月—2019 年6 月于蘇州市相城人民醫院（以下簡稱“我院”）婦產科收治的87 例ICP孕婦為研究對象，按照母體血清TBA 水平將其分為輕度ICP 組（57 例，血清TBA 10.00～＜40.00 μmol/L）和重度ICP 組（30 例，血清TBA≥40.00 μmol/L）[8]；選擇同期我院入院體檢的38 名健康孕婦為正常對照組。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。三組孕婦一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標準

①ICP：根據《妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015 年）》[9]確診，妊娠中晚期出現無誘因且不同程度的皮膚瘙癢或黃疸；血清甘膽酸（CG）≥500 μg/dL，或TBA≥10 μmol/L；實驗室檢測示丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉移酶（AST）上升，達正常的2～10 倍；膽紅素≤170 μmol/L（10 mg/dL），纖維蛋白原等指標正常，消化道癥狀未出現；產后肝功能恢復正常，癥狀基本消失。單胎，自然受孕。孕齡36～39 周。②健康孕婦：無肝、腎等重要臟器功能不全；無其他妊娠期疾病，如妊娠高血壓綜合征、糖尿病等。

表1 三組孕婦一般資料比較（）

表1 三組孕婦一般資料比較（）

注：ICP：妊娠肝內膽汁淤積癥

1.3 排除標準

①孕齡≥40 周；②孕前伴肝內膽汁淤積；③合并基礎疾病，如慢性肝炎、脂肪肝、藥物性肝病、糖尿病、高血壓等；④應用輔助生育技術受孕或瘢痕子宮、多胎妊娠；⑤其他疾病所致血清TBA 升高，如膽石癥、膽囊炎、各種肝臟疾病等。

1.4 檢測方法

所有研究對象入院后，取清晨空腹靜脈血3～5 mL后于室溫環境下留置0.5 h，4000 r/min，離心半徑為10 cm，離心15 min，上層血清收集后置入-20℃環境下備測。試劑盒由浙江伊利康生物技術有限公司提供，TBA 檢測試劑盒（酶循環法，L70021），肝功能檢測試劑盒（DZ011）。

1.5 觀察指標

觀察三組孕婦血清TBA、ALT、AST、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）和CG 水平，比較三組胎兒窘迫發生情況，分析ICP 孕婦血清TBA 水平與肝功能指標的相關性，并分析血清TBA 水平與ICP 孕婦胎兒窘迫的相關性。胎兒窘迫診斷[10]：電子胎心監護發現晚期減速，變異減速頻發；基線率異常，變異消失或明顯減少；胎兒頭皮血pH 值明顯下降；胎動＜3 次/h，或較原來胎動次數減少（或增加）1/2；宮縮間歇期聽診＞2 次，胎心率＜110 次/min 或＞160 次/min。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件處理數據，計量資料用均數±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD 檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗；采用Pearson 進行相關性分析。根據TBA 水平與胎兒窘迫的檢測結果繪制ROC 曲線，并計算TBA 水平預測胎兒窘迫的臨界值。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組孕婦血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平比較

輕度ICP 組、重度ICP 組血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平均高于正常對照組（P ＜0.05），且輕度ICP 組上述指標均低于重度ICP 組（P ＜0.05）。見表2。

2.2 ICP 孕婦血清TBA 水平與肝功能指標的相關性分析

ICP 孕婦血清TBA 與AST（r=0.108，P=0.217）、ALT（r=0.042，P=0.596）、GGT（r=0.048，P=0.621）、GC（r=0.087，P=0.372）均無相關性。

2.3 三組胎兒窘迫發生率比較

輕度ICP 組有6 例發生胎兒窘迫，占10.53%；重度ICP 組有10 例發生胎兒窘迫，占33.33%；正常對照組有1 例發生胎兒窘迫，占2.63%。三組胎兒窘迫發生率比較，差異有高度統計學意義（χ2=14.291，P ＜0.01）。

表2 三組孕婦血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平比較（）

表2 三組孕婦血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平比較（）

注：與正常對照組比較，*P ＜0.05；與重度ICP 組比較，#P ＜0.05。ICP：妊娠肝內膽汁淤積癥；TBA：總膽汁酸；AST：門冬氨酸氨基轉移酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；CG：甘膽酸

2.4 血清TBA 水平與胎兒窘迫的相關性分析

根據敏感度與特異度之和最大化原則計算ICP 孕婦血清TBA 預測胎兒窘迫的臨界值為38.600 μmol/L，ROC 曲線下面積為0.792，漸進P 值為0.002，血清TBA 預測胎兒窘迫差異有統計學意義（P ＜0.05）。見圖1。

圖1 ICP 孕婦血TBA 水平預測胎兒窘迫的ROC 曲線

3 討論

ICP 屬妊娠期特有并發癥之一，多見于妊娠中晚期，以妊娠期黃疸、瘙癢、血清TBA 水平升高為主要特征，可能與遺傳、環境、雌激素水平等有關；若處理不及時，會引發胎兒窘迫、產后出血等不良結局[11-13]。近年來，ICP 致胎兒窘迫的機制尚不明確，有報道認為，母血TBA 水平的升高作為ICP 特異性生化特征，與胎兒窘迫的發生密切相關，但目前關于其具體機制尚不明確[14-15]。

本研究結果顯示，輕度和重度ICP 組血清TBA、AST、ALT、GGT 和CG 水平均顯著高于正常對照組，而輕度ICP 組上述指標均明顯低于重度ICP 組，預示ICP 的發生與血清TBA 及肝功能密切相關，與以往多項報道一致[16-17]。有報道發現，妊娠早期ICP 往往伴隨著不同程度的肝功、生化指標改變，與血清TBA 水平明顯相關[18-19]。膽汁酸是指肝臟分泌至膽汁中含量最大的有機酸，具有類似肝腸循環生物模式，基于肝細胞內質網微粒體酶系統影響下，并于限速酶7α-羥化酶干預下由膽固醇轉化而成，通常健康人血中其含量極少，肝功能異常時血中水平明顯升高。另有研究表明，血清TBA 水平＜40 μmol/L 時，肝功能損害相對較小，預示血清TBA 水平與肝功能密切相關[20-21]。但本研究結果顯示，ICP 孕婦血清TBA 與AST、ALT、GGT和CG 均無明顯相關性。分析原因，妊娠過程中血液雌激素水平隨妊娠進展而不斷升高，經下調肝細胞Na+牛磺膽酸共轉運體表達，減少Na+依賴性膽汁酸攝取，并通過下調反式作用因子誘導轉運體基因（如肝細胞核因子1、孕酮X 受體、CAAT 增強α 結合蛋白等）表達減少，并減少膽鹽和電解質轉移，最終引起膽汁淤積；隨著胎兒逐漸增大，子宮推擠肝臟引起肝血流灌注量減少，基于孕婦肝臟及膽管分泌能力下降等原因，促使肝功能發生改變。筆者認為，ICP 患者肝功能受損程度與病情嚴重程度密切相關，多因孕期分泌大量激素，經肝臟代謝，而胎兒代謝也經母體肝臟完成，上述因素均會加重母體肝臟負擔；而AST、ALT、GGT 和CG 異常表現時間與血清TBA 水平差異時間并不存在時間關系，且變化程度也不一致。國外研究也證實，正常妊娠期肝功能指標同樣伴異常表現，尤其是AST、ALT 等水平升高表現明顯，認為主要因甾體激素水平升高，致妊娠期肝臟負荷增加，引起能量消耗增加，最終促使肝臟功能異常[22]。

本研究結果顯示，血清TBA 與ICP 孕婦胎兒窘迫有關，ICP 孕婦血清TBA 預測胎兒窘迫的臨界值為38.600 μmol/L。與以往報道[23]吻合，證實血清TBA 在ICP 孕婦胎兒窘迫的發生中發揮著重要作用。原錦華等[24]也發現，ICP 孕婦胎兒窘迫的發生與血清TBA 水平呈正相關。另有報道也證實，ICP 發生時，血清TBA水平顯著升高，促使膽鹽于胎盤絨毛膜上大量沉積，引起胎盤合體細胞增多，導致絨毛膜間腔狹窄，出現胎盤缺氧；而胎盤缺氧又可誘發細胞滋養層增生，引起絨毛基質水腫，導致絨毛間隙變小，單位時間內絨毛間腔內母體血流量明顯減少，最終引起圍生兒不良結局（如胎兒宮內窒息、胎兒窘迫等）[25-26]。分析原因，胎兒血清TBA 由肝臟合成，隨著孕齡增加，血清TBA水平逐漸升高，妊娠中期以后，胎兒血清TBA 水平開始高于母體血清TBA 水平。而一旦發生ICP，ICP 孕婦母體血清TBA 水平明顯升高，膽汁酸水平異常，導致母體內部分血清TBA 運輸給胎兒，大量TBA 形成膽鹽，聚集于胎盤血竇間隙，促使胎兒運輸TBA 能力受限，導致胎兒TBA 水平顯著升高，直接影響宮內環境，羊水污染率增加，易引發胎兒窘迫。筆者認為，血清TBA 水平升高，導致子宮平滑肌敏感度增加、血流阻力增加、胎兒血流灌注減少、氧交換能力降低，加之膽鹽于胎盤絨毛間隙沉積，引起絨毛基質稀疏水腫，導致合體滋養層增厚，絨毛間隙更為狹窄，從而導致胎兒窘迫。

綜上所述，ICP 孕婦TBA 水平與肝功能關系密切，胎兒窘迫的發生與血清TBA 水平密切相關，臨床應引起足夠重視。但本研究因樣本量偏小，結果可能存在偏差，需今后進一步驗證。