霧化吸入N-乙酰半胱氨酸聯合肺表面活性物質治療新生兒重癥胎糞吸入綜合征的臨床研究

陳巧玲 蘇彩云 陳淑俠

安徽省淮北市礦工總醫院兒科，安徽淮北 235000

胎糞吸入綜合征（MAS）是指胎兒在宮內或娩出過程中吸入被胎糞污染的羊水，發生氣道阻塞、肺內炎癥和一系列全身癥狀為臨床常見的新生兒致死性疾病[1-2]。據統計[3]，MAS 發病率占活產新生兒的1.2%～2.2%，國內報道病死率為7.0%～15.2%。MAS 患兒以呼吸窘迫為主要臨床表現，同時伴有其他臟器損傷的一組綜合征[4]。尤其是重癥MAS 患兒病情兇險，若未能予以及時治療，可發生充血性心力衰竭，危及生命?，F臨床針對重癥MAS 的治療尚無特異性方案，肺表面活性物質（PS）為肺泡Ⅱ型上皮細胞所合成分泌的一種脂質-蛋白質復合物，具有降低肺泡表面張力的作用，能維持大小肺泡容量的相對穩定[5]。但不少新生兒經此類常規治療后療效一般[6-7]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）有較強的抗誘變、抗氧化、擴血管和抗炎等生物活性，對呼吸系統及心血管等疾病有潛在治療作用[8]。現臨床有關NAC 聯合PS 治療重癥MAS 患兒的相關報道尚不多見，就此展開分析，以期為臨床重癥MAS患兒的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年2 月—2020 年1 月于安徽省淮北市礦工總醫院（以下簡稱“我院”）收治的重癥MAS 患兒78 例，本研究已獲取我院醫學倫理委員會批準。納入標準：①診斷標準參考《實用新生兒學》[9]；②患兒家屬知情且簽署同意書者；③出生體重2000～5000 g，胎齡≥37 周，出生在12 h 以內；④對本研究方案耐受者。排除標準：①先天畸形、難治性氣胸者；②合并先天心腦血管疾病或顱內出血患兒；③中途退出治療者；④預計生存時間＜3 個月。所有患兒根據隨機數字表法分為對照組（n=39）和研究組（n=39），兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式等比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（）

表1 兩組患兒一般資料比較（）

1.2 方法

兩組患者均予以呼吸機輔助及PS 治療，呼吸機輔助治療：初始參數：通氣頻率40～60 次/min，每分通氣量240～360 mL/kg，供氣時間＜0.5 s，潮氣量為6 mL/kg。隨后視患者具體情況降低呼吸機參數直到撤機。并給予PS（意大利凱西制藥公司，批號：20131015）100～200 mg/kg 治療，使以氣管插管一次性、快速注入肺內，均勻彌散，注入后6～8 h 內不吸痰。研究組在此基礎上聯合NAC（協和生物有限責任公司，注冊證號：H20140412，批號：20131218）治療，將3 mL NAC 加入0.9%氯化鈉溶液2 mL 中，霧化吸入，2 次/d。

1.3 觀察指標

①記錄兩組患兒治療期間臨床指標變化情況，包括住院時間、上呼吸機時間、氧暴露時間。②記錄兩組患兒治療期間并發癥情況，包含死亡、呼吸機相關性肺炎、敗血癥和氣漏等。③于治療前、治療12 h 后、治療24 h 后分別采集患兒靜脈血2 mL，經丹麥雷度（Radiometer）公司生產的ABL 血氣分析儀檢測患兒肺功能指標，包含動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、氧合功能指數（OI）。④于治療前、治療12 h 后、治療24 h 后分別采集患兒靜脈血4 mL，經3400 r/min 離心12 min，離心半徑25 cm，分離上清液待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）水平，試劑盒購自上?；馍锟萍加邢薰?，試劑盒批號：091232，嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t 檢驗或重復測量方差分析，計數資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床指標比較

研究組住院時間、上呼吸機時間、氧暴露時間均短于對照組，差異有高度統計學意義（P ＜0.01）。見表2。

表2 兩組患兒臨床指標比較（）

表2 兩組患兒臨床指標比較（）

2.2 兩組患兒血氣分析指標比較

整體分析發現：兩組患兒時間、組間、交互作用比較，差異有高度統計學意義（P ＜0.01），提示霧化吸入NAC 聯合PS 可調節重癥MAS 血氣分析。進一步兩兩比較，組內比較：兩組患兒治療12、24 h 后PaCO2、OI 逐漸下降，PaO2逐漸升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）；組間比較：研究組治療12、24 h 后PaCO2、OI 低于對照組，PaO2高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒血氣分析指標比較（）

表3 兩組患兒血氣分析指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與同組治療12 h 后比較，bP ＜0.05；與對照組同期比較，cP ＜0.05。PaCO2：動脈血二氧化碳分壓；PaO2：動脈血氧分壓；OI：氧合功能指數。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 兩組患兒炎癥因子水平比較

整體分析發現：兩組患兒時間、組間、交互作用比較，差異有高度統計學意義（P ＜0.01），提示霧化吸入NAC 聯合PS 治療重癥MAS 可改善炎癥因子細胞分泌。進一步兩兩比較，組內比較：兩組患兒治療12、24 h 后IL-8 水平逐漸下降，IL-10 水平逐漸升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）；組間比較：研究組治療12、24 h 后IL-8 水平低于對照組，IL-10 水平高于對照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒炎癥因子水平比較（ng/mL，）

表4 兩組患兒炎癥因子水平比較（ng/mL，）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與同組治療12 h 后比較，bP ＜0.05；與對照組同期比較，cP ＜0.05。IL-8：白介素-8；IL-10：白介素-10

2.4 兩組患兒并發癥發生率比較

研究組出現呼吸機相關性肺炎1 例，敗血癥和氣漏各2 例，并發癥發生率為12.82%（5/39）；對照組出現死亡、敗血癥各1 例，氣漏3 例，呼吸機相關性肺炎2 例，并發癥發生率為17.95%（7/39）；兩組并發癥發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.443，P=0.506）。

3 討論

重癥MAS 是新生兒期的常見危重癥，主要發病機制：胎兒在宮內或分娩過程中發生窒息，呈慢性或急性低氧血癥時，機體血流分布紊亂，血流主要分布于腎上腺、心臟、腦等主要器官，而引起皮膚與腸道血流量減少，肛門括約肌松弛導致大量胎糞排出[10-11]。而低氧血癥又可刺激胎兒呼吸中樞，誘發胎兒喘息樣呼吸，吸入含胎糞類羊水。重癥MAS 患兒吸入胎糞后產生阻塞性肺氣腫和節段性肺不張，同時吸入胎糞后可引起肺部炎癥損傷，增加氣道阻力及肺循環阻力，肺順應性下降，降低肺泡表面張力，最終出現呼吸衰竭和全身惡化情況[12-13]。以往研究結果顯示[14]，MAS 的發病機制除了與氣道的機械性阻塞和肺部炎癥損傷外，PS 的失活亦在MAS 的病情進展中發揮重要作用。主要表現為胎糞的某些成分如膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、蛋白水解酶可通過多種機制抑制內源性PS 的產生，致使內源性PS 的消耗增加并逐漸失去活性[15-16]。故不少學者提倡補充外源性PS 治療重癥MAS 以改善患者臨床癥狀，PS 是維持人類肺部生理功能的重要物質，可降低肺泡張力，緩解患者呼吸衰竭癥狀[17]。但由于重癥MAS 發病機制復雜，單純的外源性PS 治療仍未能達到理性預期療效。NAC 霧化液是新型黏液溶解劑，由天然的氨基酸所合成，進入到機體內后能夠快速轉化為自身固有半胱氨酸，為目前呼吸系統疾病常用藥物之一[18]。

本研究結果顯示，研究組住院時間、上呼吸機時間、氧暴露時間均短于對照組，提示霧化吸入NAC 聯合PS 治療新生兒重癥MAS，可迅速改善患兒臨床癥狀。分析其原因，PS 的作用機制主要體現為以下幾點：PS 可減輕由于高氧和正壓通氣導致的肺和氣道損害；PS 可減少蛋白深入到肺泡間隙，拮抗胎糞抑制提示活性物質的合成與分泌；下調核轉錄因子的表達并調節促炎因子誘發的化學性炎癥反應[19]。霧化吸入NAC 的作用機制主要為NAC 分子中的硫基可將痰液中黏蛋白的二硫鍵斷裂，使黏蛋白分解，進而降低痰液的黏滯性，使患兒容易咳出黏液進而改善癥狀[20-22]。兩種藥物通過不同的作用機制出發，發揮協同作用，共同促進癥狀改善。既往相關研究顯示[23]，胎糞可造成機體內釋放多種細胞因子。IL-8 主要由巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞和中性粒細胞所分泌，可加速釋放蛋白酶和超氧化物等物質，加速肺水腫的發展。IL-10為抗炎細胞因子，有負向調節影響，能夠降低患兒肺組織受炎癥因子的損傷作用。此外，吸入胎糞48 h 后，體內肺泡和間質出現炎癥壞死，IL-8、IL-10 等介質效應可對肺實質造成直接損傷，而PaCO2、OI、PaO2可有效衡量肺氧合功能主要指標之一。兩組患兒治療后肺部功能及炎癥因子細胞分泌均有所改善，且霧化吸入NAC 聯合PS 治療者的改善效果更佳。這可能是因為NAC 作為一氧化氮的載體，可提升一氧化氮的利用度，發揮其增加氧輸送和釋放、擴張微血管、防止肺細胞損傷的作用[24-25]。同時兩組并發癥發生率比較差異無統計學意義，提示霧化吸入NAC 聯合PS 治療安全性較好。這可能是因為患兒氧暴露時間與上機時間縮短可減少或避免發生敗血癥與氣漏，降低呼吸機相關性肺炎發生率。

綜上所述，霧化吸入NAC 聯合PS 治療新生兒重癥MAS，可有效改善癥狀、血氣分析指標及炎癥因子指標，同時不增加不良反應發生率，具有較高的臨床應用價值。