門冬胰島素注射液治療妊娠期糖尿病患者的效果及其機(jī)制

胥 東 鄭皓宇 張慕玲

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇淮安 223300

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）主要指妊娠過程出現(xiàn)不同程度糖耐量異常，屬于妊娠期常見并發(fā)癥。相關(guān)文獻(xiàn)[1-3]提示，糖脂代謝紊亂與GDM 的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)，可增加巨大兒、早產(chǎn)、胎膜早破和呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥的發(fā)生率，威脅母嬰健康，因此有效控制血糖已成為臨床GDM 治療的重要準(zhǔn)則。

二甲雙胍是臨床常用的降糖藥物，具有減少肝臟輸出葡萄糖的能力，并能幫助肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和肝臟從血液中吸收更多的葡萄糖，從而降低血糖水平[4]。相關(guān)研究[5-6]提示，及時(shí)補(bǔ)充外源性胰島素更有助于控制血糖水平，而且聯(lián)合用藥還可最大限度地降低胰島素抵抗的發(fā)生率，但具體臨床療效和安全性還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究探討門冬胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療GDM 患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年2 月—2018 年10 月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）婦產(chǎn)科收治的120 例GDM 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各60 例。聯(lián)合組年齡21～36 歲，平均（28.2±2.3）歲，確診孕齡（24.8±2.0）周，其中初產(chǎn)婦34 例、經(jīng)產(chǎn)婦26 例，干預(yù)前體重指數(shù)（BMI）（26.9±1.8）kg/m2，空腹血糖（FPG）（8.93±0.62）mmol/L；對(duì)照組年齡21～38 歲，平均（28.1±2.6）歲，確診孕齡（25.1±1.8）周，其中初產(chǎn)婦39 例、經(jīng)產(chǎn)婦21 例，干預(yù)前BMI（27.0±2.1）kg/m2，F(xiàn)PG（8.82±0.58）mmol/L。兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意后實(shí)施，與患者家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①GDM 患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010 年國際糖尿病與妊娠組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：所有妊娠婦女于妊娠第24～28 周期間行OGTT實(shí)驗(yàn)，正常空腹血糖＜5.1 mmol/L、OGTT 1 h 后血糖＜10.0 mmol/L、OGTT 2 h 后血糖＜8.5 mmol/L，其中任何一個(gè)值異常即可診斷；②納入研究對(duì)象經(jīng)過至少1 個(gè)月的飲食及生活方式干預(yù)未能達(dá)到降糖目的；③研究對(duì)象均在我院建卡并接受產(chǎn)前檢查；④均為單胎妊娠；⑤GDM 確診孕齡22～28 周，無家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有妊娠高血壓、妊娠期膽汁淤積癥、子宮及卵巢疾病；②生殖系統(tǒng)感染疾病；③妊娠前患有糖尿病；④伴有其他系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病或遺傳性缺陷。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均給予二甲雙胍進(jìn)行控糖治療：兩組所用相同藥物均為同一生產(chǎn)批次，二甲雙胍（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080211，批號(hào)：B14201601084，0.5 g×20 片），每次20 mg/kg，每天1 次口服；聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予門冬胰島素治療：門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，批號(hào)：S20100088）皮下注射每天1 次，每公斤體重每天0.5～1.0 U，所有患者均持續(xù)治療3 個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 取患者清晨治療前后空腹肘靜脈血5 mL 及尿液10 mL，3000 r/min 離心（離心半徑30 mm）10 min 后取血清及尿液上清液，全自動(dòng)生化分析儀（美國GE 公司，型號(hào)SH-1000）檢測并對(duì)比兩組干預(yù)前后FPG、餐后2 h 血糖 （2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）；酶聯(lián)免疫法檢測胱抑素C（Cys-C）；酶標(biāo)儀（美國貝克曼公司，型號(hào)BKM-800）檢測高同型半胱氨酸（Hcy）；電泳法檢測N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG）水平；免疫比濁法檢測尿微量白蛋白（mALB）水平，相關(guān)試劑盒均購于南京建成生物研究所，生產(chǎn)批號(hào)：20 160121；對(duì)比兩組妊娠并發(fā)癥及分娩情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖控制情況比較

兩組干預(yù)前FPG、2hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。干預(yù)后，兩組FPG、2hPG、HbA1c水平均低于干預(yù)前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者Cys-C、Hcy、NAG 及mALB 水平比較

兩組干預(yù)前Cys-C、Hcy、NAG、mALB 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。干預(yù)后，兩組Cys-C、Hcy、NAG、mALB 水平均低于干預(yù)前，且聯(lián)合組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者并發(fā)癥及分娩情況比較

兩組羊水過多、低血糖及剖宮產(chǎn)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3。

表1 兩組患者血糖控制情況比較（）

表1 兩組患者血糖控制情況比較（）

注：與同組干預(yù)前比較，*P ＜0.05。FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白

表2 兩組患者Cys-C、Hcy、NAG 及mALB 水平比較（）

表2 兩組患者Cys-C、Hcy、NAG 及mALB 水平比較（）

注：與同組干預(yù)前比較，*P ＜0.05。Cys-C：胱抑素C；Hcy：高同型半胱氨酸；NAG：N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶；mALB：尿微量白蛋白

表3 兩組患者并發(fā)癥及分娩情況比較[例（%）]

2.4 兩組新生兒情況比較

聯(lián)合組巨大兒發(fā)生率低于對(duì)照組（P ＜0.05）；兩組新生兒黃疸、呼吸窘迫、新生兒低血糖發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組新生兒情況比較[例（%）]

3 討論

流行病學(xué)研究[8]顯示，我國GDM 發(fā)生率為1.2%～4.9%，近年來呈明顯升高趨勢(shì)。妊娠期代謝功能的失代償改變和胰島素抵抗的異常增加是現(xiàn)階段普遍認(rèn)為的GDM 病理生理基礎(chǔ)，糖尿病孕婦的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，母子均存在較大風(fēng)險(xiǎn)，需給予足夠的重視，并盡早采取有效的治療[9-11]。

二甲雙胍是臨床診斷糖尿病治療的最廣泛藥物，可通過有效控制肝糖原的分解并強(qiáng)化外周組織胰島素受體敏感性，進(jìn)而更有效調(diào)節(jié)胰島素，降低血糖[12-15]。皮下注射胰島素是治療糖尿病的安全、有效方法，可在短時(shí)間內(nèi)修復(fù)胰島β 細(xì)胞功能并能緩解機(jī)體的高糖毒性，進(jìn)而有效控制血糖[16-19]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組干預(yù)后的FPG、2hPG、HbA1c水平均顯著低于對(duì)照組。上述結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療妊娠期高血糖更有利于降低患者血糖水平。皮下注射胰島素對(duì)胰島β 細(xì)胞具有良性影響并降低胰島細(xì)胞負(fù)擔(dān)的作用，有利于緩解機(jī)體損傷并改善GDM 的癥狀，進(jìn)一步提高控制血糖的效果。二甲雙胍與胰島素治療相配合，促進(jìn)胰島素受體與外源性胰島素結(jié)合，進(jìn)一步降低胰島素的使用劑量并強(qiáng)化胰島素的臨床效果，提高血糖的控制能力。

Cys-C 屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過功能的重要指標(biāo)；高水平的Hcy 可能會(huì)損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管供氧不足或痙攣并加速血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而增加患者動(dòng)脈粥樣栓塞等血管疾病的發(fā)生率；NAG 屬于細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶，當(dāng)機(jī)體缺氧、缺血及毒素凝集時(shí)，其水平會(huì)快速升高；mALB 是大分子蛋白質(zhì)，尿液水平較高時(shí)提示腎小球基膜通透性改變[20-23]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組干預(yù)后的Cys-C、Hcy、NAG、mALB 水平均顯著低于對(duì)照組。上述結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 對(duì)腎功能具有一定的保護(hù)作用。高血糖可導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常及腎臟血糖代謝紊亂，表現(xiàn)為腎小球高灌注和高濾過，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損傷，但二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素更有助于控制患者血糖，進(jìn)而通過調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)及糖代謝等降低腎臟濾過等壓力，進(jìn)而更有助于保護(hù)腎臟；另外，對(duì)于單純的胰島素治療，患者后期極易出現(xiàn)胰島素抵抗而導(dǎo)致血糖控制不佳，二甲雙胍屬于胰島素增敏劑，可有效解決胰島素抵抗問題，進(jìn)而提高血糖的控制能力，進(jìn)而保護(hù)腎臟功能。

進(jìn)一步對(duì)干預(yù)后并發(fā)癥、分娩方式及新生兒結(jié)局比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組的巨大兒發(fā)生率低于對(duì)照組，其余均無顯著性差異。上述結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 有助于降低巨大兒的發(fā)生率。門冬胰島素是將門冬氨酸替代胰島素中脯氨酸制成的人工胰島素，活性與天然胰島素相當(dāng)，但吸收更好，不僅能抑制機(jī)體合成肝糖原，還可促進(jìn)機(jī)體利用和攝取葡萄糖，更有利于控制餐后血糖，低血糖發(fā)生率較低，安全性較高。相關(guān)研究[24-28]提示，GDM 使用胰島素治療更有利于減少高血糖誘發(fā)的并發(fā)癥，保障母嬰健康，這也與本研究結(jié)果一致。

先前的研究多是針對(duì)GDM 的單藥研究，但聯(lián)合用藥已成為GDM 的用藥趨勢(shì)，本研究提示二甲雙胍聯(lián)合門冬胰島素治療GDM 具有更好的控糖效果，同時(shí)對(duì)腎功能具有一定的保護(hù)作用，可以有效降低巨大兒的發(fā)生率，為臨床GDM 的治療提供數(shù)據(jù)參考。