羅沙司他在維持性血液透析患者腎性貧血治療中的應(yīng)用效果觀察

孔祥棟 許金華 余楊潔 陳林燕

浙江省杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，浙江杭州 311400

腎性貧血是慢性腎臟病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，其在慢性腎病5 期患者中的發(fā)病率高達(dá)90.2%[1]。腎性貧血是引起維持性血液透析（MHD）患者心血管疾病并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率增加的重要危險因素[2]，臨床上需要進行積極的干預(yù)治療。傳統(tǒng)的腎性貧血治療以補充外源性促紅細(xì)胞生成素（EPO）和鐵劑為主，雖然取得了較好的臨床效果，但是仍然存在著EPO 抵抗、鐵過載、心腦血管不良反應(yīng)等一系列問題[3]。羅沙司他是全球首個口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），可綜合調(diào)控腎性貧血的多個致病因素。由于該藥于2018 年12 月在中國剛剛獲得審批上市，臨床上關(guān)于其治療腎性貧血的報道尚不多見。本研究對15 例MHD 合并腎性貧血患者應(yīng)用羅沙司他進行治療，對其臨床療效進行了觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年8—10 月浙江省杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院血液凈化中心治療的15 例合并腎性貧血的MHD 患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 周歲；②符合《腎性貧血診斷與治療中國專家共識（2018 修訂版）》[4]中制訂的腎性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)；③規(guī)律透析治療時間≥3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲；②其他疾病引起的貧血如地中海貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、腫瘤相關(guān)貧血等；③透析不充分（KT/V＜1.2）；④合并嚴(yán)重感染性疾病、嚴(yán)重肝損害、消化道出血或活動性潰瘍、惡性腫瘤。15 例患者包括男6 例，女9 例；年齡31～74 歲，平均（44.13±10.57）歲；體重39～78 kg，平均（54.49±9.85）kg；原發(fā)病包括慢性腎炎5 例，糖尿病腎病4 例，痛風(fēng)性腎病2 例，高血壓腎病2 例，梗阻性腎病1 例，狼瘡性腎炎1 例。所有患者均使用EPO治療，其中有8 例患者聯(lián)合應(yīng)用口服鐵劑，2 例患者聯(lián)合應(yīng)用靜脈鐵劑。

1.2 治療方法

患者均接受高通量血液透析治療，每次4 h，3 次/周；入組前均常規(guī)應(yīng)用外源性EPO 治療，均在停用EPO及鐵劑1 周后開始應(yīng)用羅沙司他[商品名：愛瑞卓，琺博進（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，生產(chǎn)批號：519014]，用法：體重＜60 kg 者，劑量為100 mg；≥60 kg為120 mg，口服給藥，3 次/周。療程12 周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后測定血紅蛋白、血清鐵蛋白以及三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）水平的變化。同時監(jiān)測患者的肝功能情況，并記錄藥物不良反應(yīng)情況，如高血壓、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、皮疹紅斑等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)表示。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血紅蛋白及鐵蛋白的變化

治療后，患者血紅蛋白水平較治療前有明顯升高，鐵蛋白明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 治療前后鐵蛋白及血脂的變化

治療后，患者的TC、LDL 較治療前有明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）；而患者的TG、HDL 治療前后無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＞0.05）。見表2。

表1 治療前后血紅蛋白及鐵蛋白的變化（）

表1 治療前后血紅蛋白及鐵蛋白的變化（）

表2 羅沙司他治療前后血脂及鐵蛋白水平的變化（mmol/L，）

表2 羅沙司他治療前后血脂及鐵蛋白水平的變化（mmol/L，）

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白

2.3 安全性觀察

15 例患者治療期間均對羅沙司他耐受良好，無消化道不良反應(yīng)、無皮疹紅斑及肝功能異常，也未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的高血壓發(fā)生。

3 討論

慢性腎臟病及其引起的終末期腎臟病發(fā)病率越來越高，在我國已經(jīng)成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤和糖尿病之后的又一類重要慢性疾病[5-7]。近年來，隨著透析技術(shù)的進步、醫(yī)保政策的完善，MHD 的患者生存期較前有了明顯的延長，然而腎性貧血仍然是影響患者健康的最常見并發(fā)癥之一[8-9]。NKF-F/DOQI 建議MHD 患者的血紅蛋白治療目標(biāo)范圍為110～120 g/L，但我國治療達(dá)標(biāo)率僅為21.3%[10]。腎性貧血發(fā)病機制復(fù)雜且影響因素眾多，其中內(nèi)源性EPO 產(chǎn)生減少和鐵缺乏被認(rèn)為是最重要的病因，其他影響因素包括尿毒癥毒素、隱匿性失血、微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進等。鐵調(diào)素在腎性貧血發(fā)生、發(fā)展過程中作用也逐漸被認(rèn)識到，鐵調(diào)素可以導(dǎo)致鐵利用障礙，進而影響EPO 的治療效果[11-12]。臨床上仍有10%～20%的腎性貧血患者即使應(yīng)用充足的外源性EPO，但是血紅蛋白仍然難以達(dá)到目標(biāo)值[13]；另一方面，大劑量EPO 的應(yīng)用可引起高血壓、血栓形成、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等不良反應(yīng)，且可增加心肌梗死、心力衰竭、休克以及死亡等主要終點事件的發(fā)生[14-17]。

近幾十年來，隨著腎性貧血發(fā)病機制研究的不斷深入，目前認(rèn)識到腎性貧血的發(fā)生首要原因可能是氧感受機制的異常[18]。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）是低氧中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是由α 亞基和β 亞基所構(gòu)成的異源二聚體，可以促進內(nèi)源性EPO 的分泌，進而刺激骨髓新紅細(xì)胞的生成[19]。正常氧供條件下，HIF-α 合成后被脯氨酰羥化酶（PHD）迅速羥基化降解，但是在機體低氧條件下PHD 的催化活性則被抑制。羅沙司他是全球首個口服HIF-PHI，也是第一個在中國獲批的首創(chuàng)原研藥，具有開創(chuàng)性的里程碑式的意義。羅沙司他口服進入體內(nèi)后可以抑制PHD 的活性，進而使HIF 的濃度保持穩(wěn)定，促進EPO/EPOR 的表達(dá)[20-21]；此外，Besarab等[22]還指出羅沙司他用于腎性貧血的治療還可以通過多種途徑可降低血清鐵調(diào)素水平，無需額外使用靜脈鐵劑。新英格蘭雜志剛剛發(fā)表的我國陳楠教授領(lǐng)銜的兩項Ⅲ期臨床研究結(jié)果[23]證實，中國MHD 合并腎性貧血患者口服羅沙司他治療，與注射阿法依泊汀比較具有相似的臨床獲益，且副作用上也未發(fā)現(xiàn)明顯差異。在慢性腎臟病但是未接受透析治療患者中，羅沙司他對腎性貧血同樣具有較好的臨床療效和安全性，能夠有效糾正和維持患者血紅蛋白水平。本研究納入了15 例MHD 腎性貧血患者，治療開始前均常規(guī)接受外源性EPO 治療，部分患者應(yīng)用鐵劑治療，停藥1 周后切換為口服羅沙司他治療。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)15 例患者用藥12 周后，血紅蛋白水平均有上升或者保持穩(wěn)定，血紅蛋白水平較治療前顯著上升。另一方面，本研究發(fā)現(xiàn)治療后患者的TC、LDL 明顯下降，即患者的血脂代謝有明顯改善改善，提示羅沙司他可能對改善脂代謝有一定的幫助，但是其具體機制目前尚不明確。治療后，患者的鐵蛋白明顯降低，也進一步提示了臨床上羅沙司他在改善腎性貧血的同時，是否最好也加用鐵劑以補充造血原料。此外，本研究15 例患者均對羅沙司他耐受良好，無藥物相關(guān)性高血壓，無皮疹紅斑、無消化道不良反應(yīng)及肝功能異常，提示羅沙司他具有較好的用藥安全性。當(dāng)然，本研究存在明顯的不足，如為非隨機對照研究且納入的樣本量較小，觀察時間也相對較短。因此，關(guān)于羅沙司他治療腎性貧血的機制、有效性及安全性仍然需進一步的深入研究。

綜上所述，羅沙司他可以有效治療維持性血液透析患者的腎性貧血，可為臨床提供一種全新且更便捷的治療手段。