白頭翁湯口服聯合美沙拉嗪灌腸治療潰瘍性結腸炎的效果

聶珍靜 申文靜 姚 蕊 王欣蕾

河北省唐山市豐潤區人民醫院消化內科，河北唐山 064000

潰瘍性結腸炎（UC）病變主要局限于結腸、直腸黏膜及黏膜下層，以結直腸黏膜連續性、彌漫性炎癥改變為病理基礎，表現為不同程度的里急后重感、腹痛、腹瀉、黏液膿血便癥狀，屬于慢性非特異性炎癥性腸病，易反復發作，遷延難愈，甚至有癌變風險[1]。據報道，亞洲地區UC 年發病率為1.0/10 萬～2.0/10 萬，患病率為4.0/10 萬～44.3/10 萬，我國UC 患病率約為11.6/10 萬[2]。美沙拉嗪是原衛生部合理用藥專家委員會推薦的中輕度UC 藥物，主要通過下調腫瘤壞死因子-α（TNF-α）發揮腸黏膜保護作用，安全性良好[3-4]。中醫則認為UC 屬于“腸澼”“痢疾”“久痢”等范疇[5-6]。白頭翁湯最早見于傷寒論，是清熱祛濕的代表方劑。劉史佳等[7]證實白頭翁湯可改善葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的UC 小鼠異常代謝；王曉妹等[8]也報道，白頭翁湯正丁醇提取物可有效改善DSS 誘導聯合白念珠菌定植狀態下的小鼠急性UC 結腸病理及免疫性損傷。基于此，本研究擬通過前瞻性對照研究方式探究白頭翁湯在UC 中的臨床應用價值，以期為UC 的臨床治療提供試驗依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

將河北省唐山市豐潤區人民醫院（以下簡稱“我院”）2017 年1 月—2019 年5 月收治的120 例UC 患者按隨機數字表法分為治療組和對照組，每組60 例。治療組男29 例，女31 例；年齡18～64 歲，平均（45.27±13.19）歲；病程11 個月～37 年，平均（19.54±1.21）年；改良Truelove-Witts 標準輕度20 例，中度40 例；改良Mayo 活動指數3～5 分24 例，6～10 分36 例。對照組男25 例，女35 例；年齡20～65 歲，平均（44.59±12.87）歲；病程9 個月～40 年，平均（19.47±1.25）年；改良Truelove-Witts 標準輕度25 例，中度35 例；改良Mayo活動指數3～5 分23 例，6～10 分37 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：①年齡18～65 歲；②符合《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[9]；③符合《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見（2017）》[10]；④入組時心、肝、腎、凝血功能正常；⑤病變范圍局限于直腸，未達乙狀結腸；⑥患者知曉研究內容并自愿簽署知情同意書。排除標準：①既往有消化道手術史；②合并UC 以外的炎癥性腸病；③急性暴發、重度UC 患者或已并發腸穿孔、腸梗阻等嚴重并發癥；④合并出血性疾病，如腦出血、胃出血等；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥入組前3 個月內參加或正在參加其他藥物臨床試驗。

1.2 方法

對照組參照《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[9]進行一般治療，包括補液，防治水、電解質、酸堿平衡紊亂，并對癥處理臨床癥狀等。同時采用美沙拉嗪（葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，生產批號：100565-200701，0.25 g/片）灌腸治療，1.00 g 美沙拉嗪溶于200 mL 生理鹽水中，加溫保留灌腸，全程密切監測患者生命體征及腹部體征變化情況，及時處理并發癥。治療組在對照組的基礎上聯合口服白頭翁湯[11]。白頭翁湯方藥組成如下：白頭翁15 g、黃柏12 g、秦皮12 g、黃連6 g。依據中醫癥狀辨證施治，血便頻多則加仙鶴草、紫草、槐花、地榆、牡丹皮，腹痛則加徐長卿、白芍、甘草，發熱則加金銀花、葛根。水煎煮，取汁300 mL，每日1 劑，早晚分服。兩組均持續治療12 周。

1.3 觀察指標

①中醫癥狀：參照《潰瘍性結腸炎中西醫結合診療共識意見（2017 年）》[9]中熱毒熾盛證癥狀特點及嚴重度評價方式評價兩組治療前后的中醫癥狀評分，包括腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重4 個癥狀，均按無、輕、中、重對應0～3 分，分值越高癥狀越嚴重。②免疫功能：分別于治療前后采集兩組患者3 mL 外周血，采用CytoFLEX 型流式細胞儀（美國貝克曼公司）及其配套試劑盒檢測外周血T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細胞（NK 細胞）、CD4+/CD8+水平，應用MultiSet 軟件分析；同時采用BN-ProSpec 特種蛋白分析儀（德國西門子公司）分析體液免疫指標（IgM、IgA、IgG）；③血清炎癥因子：分別于治療前后采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海復星長征醫學科學有限公司）檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平。④生活質量：分別于治療前后采用簡體中文版炎性腸病生活質量問卷（IBDQ）[12]評價兩組患者生活質量，該量表包括腸道癥狀、全身癥狀、情感功能、社會功能4 個維度，共計32 個條目，單個條目分值1～7 分，總分與生活質量呈正相關。⑤不良反應：記錄兩組患者治療期間是否有出血、惡心、嘔吐等明顯不良反應發生。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 軟件對數據進行統計學分析；計量資料均行正態分布及方差齊性檢驗，符合正態分布且方差齊的計量資料以均數±標準差（）表示，采用t 檢驗，不符合正態分布則轉化呈正態分布數據。計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫癥狀評分比較

治療后，兩組便下膿血或血便、腹痛、發熱、里急后重評分均較治療前顯著下降（P ＜0.05），且治療組上述各項中醫癥狀評分均顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（分，）

表1 兩組治療前后中醫癥狀評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.2 兩組治療前后外周血免疫水平比較

治療后，兩組CD4+、NK 細胞、CD4+/CD8+較治療前上升，CD8+較治療前下降（P ＜0.05），且治療組CD4+、NK 細胞、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，CD8+顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后外周血免疫水平比較（%，）

表2 兩組治療前后外周血免疫水平比較（%，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。NK 細胞：自然殺傷細胞

2.3 兩組治療前后體液免疫水平比較

治療后，兩組IgM、IgA、IgG 均較治療前顯著下降（P ＜0.05），且治療組IgM、IgA、IgG 顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后體液免疫水平比較（g/L，）

表3 兩組治療前后體液免疫水平比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

治療后，兩組血清炎癥因子水平較治療前顯著下降（P ＜0.05），且治療組血清炎癥因子水平顯著低于對照組（P ＜0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后IBDQ 評分比較

治療后，兩組IBDQ 評分較治療前上升（P ＜0.05），且治療組IBDQ 評分顯著高于對照組（P ＜0.05）。見表5。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（pg/mL，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細胞介素-6；IL-8：白細胞介素-8

表5 兩組治療前后IBDQ 評分比較（分，）

表5 兩組治療前后IBDQ 評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。IBDQ：炎性腸病生活質量問卷

2.6 兩組不良反應比較

兩組治療期間均未見惡心、嘔吐、出血等明顯不良反應發生。

3 討論

當前UC 的病因尚未完全闡明，也無特異性治療藥物，西醫主要對患者癥狀、黏膜炎癥進行誘導并維持緩解[13]。美沙拉嗪屬于氨基水楊酸類制劑，是UC 的一線用藥。相關指南推薦，中輕度UC 患者可口服或局部使用美沙拉嗪，該藥可避免在小腸近端被吸收，而最大程度地在結腸發揮藥效，通過抑制細胞因子及其他炎癥介質的產生而發揮治療作用[14-15]。但美沙拉嗪起效較慢，通常用藥2～4 周才能獲益，因此單藥使用效果欠佳。不僅如此，美沙拉嗪停藥后易復發，且藥物副作用大[16-19]。中醫古籍雖未見“潰瘍性結腸炎”這一說法，但依據其證候特征可將其歸于“泄瀉”“久痢”“休息痢”等范疇。中醫認為UC 病位在脾胃、大小腸，并與肝腎功能密切相關，脾胃虛弱則是UC 的基本病機，而濕、熱、瘀、毒等時疫實邪、內傷飲食、情志不暢及先天不足則是誘因；本病病程漫長，病勢纏綿，病變可累及臟腑陰陽氣血，證候由實轉虛，因虛致實，形成本虛標實、寒熱錯雜這一病機，再在病變中后期形成以濕熱蘊結為主的本虛標實、寒熱錯雜的病理表現[20-22]。熱毒熾盛證是UC 的中醫證型之一，當以清熱解毒、涼血止痢為治則。

白頭翁湯是治療UC 的主要方劑，方藥中白頭翁苦寒，清熱解毒，涼血止痢，是為君藥，可清熱利濕導滯，止血生肌止瀉。黃連、黃柏、秦皮為臣藥，其中黃連、黃柏苦寒，清熱燥濕止痢；秦皮苦寒而澀，清熱燥濕，斷下止痢。此四藥合奏清熱燥濕、涼肝解毒之效[23]。現代醫學也證實，白頭翁湯方藥中白頭翁可發揮抗菌、抗氧化、增強免疫及抗腫瘤等作用；黃柏則有明顯的抗潰瘍作用，能促進腸黏膜愈合；秦皮有效成分乙素可調控腸黏膜微血管，從而在腸黏膜修復過程中發揮抗感染、鎮痛效果；而黃連可抗感染，抗腫瘤，防止UC 病情進一步進展[24-26]。基于現階段白頭翁湯與美沙拉嗪灌腸治療對UC 患者中醫癥狀、免疫功能、血清炎癥因子及生活質量的綜合報道較少見，本研究以中醫癥狀、免疫功能、血清炎癥因子、生活質量為主要觀察指標，分析其臨床應用價值，以期為UC 的中西醫結合治療提供試驗依據。

本研究結果顯示，與應用單藥美沙拉嗪灌腸比較，聯合口服白頭翁湯治療對中醫癥狀的改善更為顯著，而在免疫功能、血清炎癥因子等方面也有同樣表現。單藥美沙拉嗪灌腸或聯合口服白頭翁湯治療均能在一定程度上改善UC 患者外周血免疫、體液免疫、血清炎癥因子水平，但聯合白頭翁湯可發揮協同改善作用，獲益更佳。這與馬乾章等[27]的報道結論相似。而在生活質量上，聯合白頭翁湯的治療組生活質量也優于單藥美沙拉嗪灌腸治療的對照組，分析這與聯合用藥對患者中醫癥狀、免疫功能及血清炎癥因子的改善密不可分。且兩組治療期間未見不良反應發生，提示聯合應用白頭翁湯安全性良好。范永強等[28]也報道，在口服美沙拉嗪腸溶片基礎上聯合白頭翁湯的總有效率較高，但其未分析免疫功能、血清炎癥因子及生活質量。繆志偉等[29]的一項關于白頭翁聯合美沙拉嗪的meta 分析也證實，聯合用藥對改善腹痛[WMD=-0.69，95%CI（-1.37，-0.01）]和膿血便癥狀[WMD=-0.55，95%CI（-0.63，-0.48）]優勢更顯著。

綜上所述，對UC 患者而言，在單藥美沙拉嗪灌腸治療的基礎上聯合口服白頭翁湯可發揮一定協同作用，對患者中醫癥狀、免疫功能、血清炎癥因子、生活質量的改善更為顯著，值得臨床重視。