高磷血癥性家族性腫瘤樣鈣質沉著癥的發病機制，診斷及治療

黃健，李斯明

(廣州市紅十字會醫院，暨南大學附屬廣州紅十字會醫院骨科，廣東 廣州 510220)

0 引言

家族性腫瘤鈣化病(FTC)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，臨床表現為鈣磷沉積于關節周圍軟組織中，尤其是肩部，肘部，髖部，臀部等位置，常伴有脹痛，很少影響關節功能，腫塊較大時容易破潰繼發感染，患病率未知，病例報道主要在非洲和中東地區的兒童和青少年[1]。根據血磷水平FTC可分為兩種類型，一種是正常血磷家族性腫瘤鈣質沉著癥(NFTC)，主要和SAMD9錯義突變編碼一種腫瘤壞死因子-α反應蛋白，引起SAMD9蛋白降解有關，在反復發生創傷的部位容易引起鈣質沉著，并伴有炎癥因子的表達，持續的疼痛和嚴重的皮膚感染[2-3]，另一種是高磷血癥性家族性腫瘤樣鈣質沉著癥(HFTC)，發病機制主要與調節磷酸鹽代謝的三個基因FGF23、N-乙酰半乳糖胺轉移酶3 (GALNT3)和α-Klotho[4-6]突變有關。下面我們重點介紹HFTC的發病機制，診斷及治療。

1 發病機制

FGF23由骨細胞和成骨細胞分泌的由251個氨基酸組成的多肽，FGF23，FGF受體1(FGFR1)及其共受體α-Klotho結合后，下調磷酸鈉共轉運蛋白NPT2a和NPT2c的表達，從而減少腎臟的遠曲小管磷酸鹽的吸收以促進尿磷的排泄，FGF23可以抑制1-α-羥化酶的活性減少 1，25-(OH)2-維生素 D產生，從而減少腸道磷酸鹽吸收。也可以抑制甲狀旁腺激素(PTH)的合成，眾所周知，PTH是一種促鈣激素，由甲狀旁腺分泌，表達鈣敏感受體(CaSR)。作用于遠端腎小管，通過瞬時受體電位陽離子通道V亞家族5(TRPV5)增加鈣的重吸收。同時，PTH與近端腎小管中的受體PTH1R結合，刺激活性1，25-二羥基維生素D[1，25(OH)2D的產生。還通過下調2a和2c型鈉磷協同轉運體(NaPi2a和napi-2c)來抑制磷酸鹽重吸收[7]。

FGF23基因純合或復雜雜合突變導致FGF23分子不穩定，完整具有活性的FGF23(iFGF23)分泌減少，c末端FGF23(cFGF23)升高，最終腎臟磷酸鹽重吸收和腸道鈣磷吸收增加，尿磷排泄減少，導致高磷血癥和骨關節周圍軟組織鈣磷沉積。在FGF23轉錄并翻譯為有活性的蛋白過程中，GALNT3扮演著重要的作用，它對FGF23進行O-糖基化，保護FGF23被原蛋白轉化酶(可能是弗林蛋白酶)切割成無活性的C和N末端片段，GALNT3突變導致循環中iFGF23減少，cFGF23升高[8]。α-Klotho是FGF23與FGF表面受體(主要是FGFR1)結合發揮生理活性所必需的輔因子，其中α-Klotho的N端同FGFR1相互作用，另一端C端與FGF23相互作用，這種結合會激活MAPK級聯反應，抑制磷在腎近端小管中的重吸收，并抑制NaPi-2a和NaPi-2c轉運體以及編碼1-α-羥化酶的Cyp27b1基因的表達，后者的作用是25-二羥基維生素D 3水解為生成1，25(OH)2 d 3[9-10]。α-klotho錯義突變會導致FGF23抵抗，無法發揮生理活性，已有一例病例報告因α-klotho隱性突變導致的HFTC的[11]。

無論是上述三個基因中哪個基因的純合錯義突變，可歸因于iFGF23缺乏或抵抗，從而表現出腎小管磷酸鹽的重吸收增加，高磷血癥，1，25(OH)2D3正?；蛏呒瓣P節周圍皮膚軟組織鈣化。FGF23，GALNT3純合錯義突變通過酶聯免疫吸附實驗(ELISA)顯示iFGF23下降以及cFGF23顯著升高，而α-klotho突變則提示iFGF23和cFGF23都顯著升高[12]。

2 診斷

臨床特點：HFTC的典型特征是皮膚和皮下組織中的異位鈣化，伴有脹痛，容易發生在關節周圍，如肩部，肘部，髖部等，可能與局部壓力或創傷有關，當腫物較大時可破潰繼發感染。當長骨受累時，患者會出現骨干疼痛，影像學提示骨膜反應和皮質骨質增生，也被稱作骨肥大-高磷血癥綜合征(HHS)[13]。也可伴有其他癥狀，如全身性炎癥，牙髓結石、眼瞼鈣化、動脈和骨髓硬化等[14-15]。實驗室檢查提示腎小管重吸收磷酸鹽(TRP)和血磷升高，血鈣正常，血清1，25(OH)2D值正?；蚱?，伴有全身性炎癥的HFTC/HHS患者中，C反應蛋白(CRP)和血沉(ESR)升高[16]。在X線片和CT上，TC靜止期表現為軟組織內較高密度鈣化灶，邊界清晰，團塊內可見纖細間隔將其分割成大小不等的結節，結節相互融合，多呈菜花狀，活動期見鈣-液平面，下部為分層狀鈣化(稱“沉降征”)；MRI上靜止期表現為 T1WI、T2WI均勻低信號，當靜止期與活動期同時存在時，T1WI上呈不均勻低信號結節，T2WI上呈低信號影，內夾雜不均勻高信號；活動期可見鈣-液平面，包膜及纖維間隔在各期 T1WI、T2WI均為低信號，增強掃描可見不同程度強化[17]；在病理學上TC活動期時，病灶中心可見無定形或顆粒狀的鈣化物質，四周為多核巨細胞，上皮樣細胞和慢性炎性細胞浸潤，非活動期則僅見鈣化物質[18]。

酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中iFGF23及cFGF23濃度異常將提供FGF23相關高磷血癥的實質證據，當檢測結果中提示iFGF23下降和cFGF23顯著升高時，我們應該重點關注患者是否有FGF23，GALNT3基因的純合或雙雜合突變。當出現iFGF23和cFGF23都顯著升高時，重點則應該放在klotho基因上。最終對FGF23、GALNT3和klotho進行基因檢測分析發現純合錯義突變或雙雜合錯義突變是診斷HFTC的金標準[19]。同時我們應當將下列疾病同HFTC作出鑒別診斷，因為它們在臨床表現為異位鈣化，影像學檢查中可能與HFTC相似，如腎功能不全、繼發性甲狀旁腺功能亢進癥、維生素D中毒、皮肌炎、系統性紅斑狼瘡、滑膜肉瘤、骨肉瘤以及鈣化性肌腱炎等[20]。如果患者沒有上述疾病的病史，且腎功能，血清甲狀旁腺素(PTH)和25-羥基維生素D3水平正常，則不太可能繼發于其他疾病的異位鈣化，同時結合患者年齡及家族史，我們應該考慮HFTC的可能。

3 治療

由于HFTC是一種比較罕見的疾病，多數以病例報告的形式報道，還沒有隨機臨床試驗，目前也沒有標準化的治療方案。治療方式主要包括以下幾個方面。

(1)低磷飲食：減少磷酸鹽攝入量是非常重要的，推薦HFTC患者將磷酸鹽的攝入量限制為600-800 mg /天(對于年幼的兒童較少)，但由于許多蛋白質含量高的食物，例如奶制品，肉類等食物中磷酸鹽和鈣含量豐富，所以這是許多人難以做到的[16]。

(2)磷酸鹽拮抗劑：抑制食物在腸道中磷酸鹽的重吸收，如司維拉姆，氫氧化鋁等藥物，但長期服用藥物的胃腸道癥狀如：腹痛，惡心，嘔吐等副作用出現使得治療難以維持，而且效果效果有待進一步證實[21-22]。乙酰唑胺，一種碳酸苷酶抑制劑，可促進腎臟對磷酸鹽的排泄，效果不一，一部分人報道稱可以有效降低腎臟磷酸鹽的重吸收降低血磷，另一部分則認為對鈣化腫物沒有明顯作用[23-24]。

(3)手術切除：可能是較好的辦法，Aydlin[25]等建議在靜止期才實施手術，同時王軍[26]等認為手術時應將包膜，囊壁及內容物徹底清除，但手術中應當注意保護周圍正常的解剖結構，如果有竇道形成，建議將竇道及周圍組織一起清除，降低復發概率。

(4)抗白介素-1(IL-1)治療：據報道，2例全身性炎癥明顯的HFTC患者，接受了IL-1拮抗劑Anakinra或βCanakinumab治療后，顯著降低了血液中炎癥指標，而且患者疼痛的癥狀以及TC周圍的水腫情況得到了明顯的改善[16]。

4 展望

因為這種極具挑戰性的的疾病仍然沒有根本性的治療方法，在FGF23和GALNT3突變的HFTC患者中，重組FGF23替代將更有效地增加腎臟磷酸鹽排泄，降低血磷水平[27]。選擇性的FGFR1激動劑可能有助于抑制klotho突變患者近端腎小管中磷酸鹽的重吸收[28]。最近一種硫代硫酸鈉的局部注射治療的方法，被證明能清除患者表面的異位鈣化，為這類疾病的治療提供了新希望[29]。