肝硬化合并門靜脈血栓的診治進展

任小丹，譙敏

(重慶醫科大學附屬第一醫院消化內科，重慶 400016)

門靜脈血栓(portalveinthrombosis，PVT)是指門靜脈主干內形成的血栓，會引起門脈系統管腔部分或完全阻塞，包括門靜脈(portalvein，PV)或其主要分支，可延伸至脾臟和上腹部。與惡性腫瘤無關的門靜脈血栓，又稱為非惡性門靜脈血栓，常見于失代償期肝硬化(liver cirrhosis，LC)患者，較少見于非肝硬化患者。相關研究表明PVT會影響肝硬化患者的生存率。如果未能及時發現和采取適當的措施治療，可導致腸系膜缺血、慢性門靜脈海綿樣變，以及門脈高壓癥等并發癥，所以及時診斷和處理急性癥狀性PVT是至關重要的。但肝硬化患者出現并發展至門靜脈血栓的臨床癥狀往往很隱蔽，多數是于體檢時發現的。因此，臨床醫生診治肝硬化患者時早期識別并診斷PVT，對降低肝硬化并發癥的發生率，提高患者生存率具有非凡的意義。

在一般人群中門靜脈血栓發生的風險不超1%[1]。而對肝硬化患者，由于不同的文獻資料納入研究對象的病情程度輕重以及診斷方式不同，報道的門靜脈血栓形成的患病率差異很大。在法國，一項針對Child-Pugh A和B級的患者的多中心前瞻性研究發現，無PVT的患者新近1年PVT發生率約為5%，3年約為8%，5年約為11%[2]。另一項研究對Child-Pugh B 級的肝硬化患者進行了1年前瞻性試驗，將無PVT患者隨機分成兩組，實驗組給予依諾肝素鈉預防PVT，對照組在1年內PVT發生率為17%[3]。代償期肝硬化患者的PVT患病率跟普通人群PVT患病率相差無幾，而失代償期肝硬化患者會有更高的PVT發病率。一項系統評價發現失代償期肝硬化患者中合并PVT的患病率為10%[4]。一項多中心前瞻性橫斷面研究發現，17%的肝硬化患者是通過腹部多普勒超聲檢查確診PVT[5]。有文獻總結，多普勒超聲、放射影像及尸檢發現的PVT患病率分別是5%~24.2%、10%~12%和6%~64%[3,5]。有個有趣的現象值得大家關注，盡管肝硬化合并門靜脈血栓的患病率似乎呈增加趨勢，但其相關不良事件導致的死亡率卻呈下降趨勢。一項對肝硬化失代償期的住院患者的大型回顧性分析發現，超過300萬名患者中有1.5%的病人存在PVT[6]。在這項研究中門靜脈血栓患病率從0.7%上升到2.4%，年變化百分比為9%，而與PVT相關的死亡率從11.9%下降到9.1%，年變化率為3.0%。

我國目前最常見的肝硬化病因是乙型肝炎病毒(viralhepatitis B，VBH)[7]。肝硬化伴非惡性PVT形成的病理生理學機理比較復雜，目前的觀點認為，門靜脈血栓形成繼發于門靜脈內的低流量狀態(<15 cm/s)、肝硬化引起的高凝狀態，以及血管內皮的損傷[8]。以上三方面的原因將導致凝血因子VIII和von Willebrand因子水平升高，以及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III水平降低[6,9]。門靜脈血流速度降低是導致門靜脈血栓形成的重要因素，有研究發現，β受體阻滯劑(beta-blockers，BBs)可以降低PV血流速度[10,11]。因此，有學者提出假說：BBs的使用可能是肝硬化合并門靜脈血栓形成的一個誘因。有meta分析得出的結果認為服用BBs的肝硬化患者PVT 形成的風險大約增高至4.62倍[11]。近期有研究表明，肝硬化患者的促凝和抗凝能力在同時減弱，具體表現為促凝及抗凝因子的減少，這種雙重減退機制最終可以繼續維持凝血系統的平衡，但是目前大多數實驗室使用的凝血檢測方法還無法準確評估慢性肝病患者的出血及形成血栓的風險[12]。此外，肝硬化患者消化道出血的發生幾率不是取決于止血異常，而是取決于門靜脈壓力、血管內皮功能障礙和細菌感染的嚴重程度。血管內皮功能障礙在慢性肝臟疾病中很常見，但不容易通過現有的實驗室檢查進行評估[2]。雖然通過內皮標志物(如von Willebrand因子和/或循環內皮微粒)有助于評估血管內皮功能，但其究竟能起到的臨床效用仍不清楚。

腹部B型多普勒超聲(ultrasound，US)檢查是目前診斷PVT的首選方式。門靜脈血栓的超聲特征主要為門靜脈擴張，肉眼可見的血栓形成以及海綿狀血管畸形[13]。但B超檢查結果受操作者及患者自身因素影響較大，如肥胖或有腸脹氣等均會影響檢查的靈敏性?，F在可以通過使用超聲造影劑和彩超來提高診斷PVT的敏感性和特異性。近幾年，有學者指出對比增強超聲(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)在良性和惡性門靜脈血栓的鑒別診斷具有高靈敏度，并且可能是診斷PVT的首選診斷方法。非惡性門靜脈血栓中無血管結構，在CEUS檢查期間不會增強，而惡性門靜脈血栓通常在動脈期會出現PVT過度增強，在靜脈期出現“沖洗”現象[14]。增強X線計算機斷層攝影術(computerizedtomography，CT)或磁共振成像(magneticresonanceimaging，MRI)有助于判定PVT范圍、監測PVT進展。因其具有高靈敏度和特異性，且不易受操作者及患者自身因素影響，故推薦對于經超聲診斷的PVT進行增強CT或MRI，以進一步確診[15]。另外，有研究表明門脈增寬也是門靜脈血栓形成的獨立危險因素[2]。CT及MRI檢查也可測量門靜脈直徑及血流動力學變化，包括門脈流速/流速差等指標，從而顯示門脈系統的血流動力學改變。

歐洲肝臟研究協會指南建議對肝硬化患者的血栓前狀態進行監測，可以指導臨床醫生確定抗凝治療開始時間[16]。推薦在PVT治療前常規進行胃鏡檢查，用于診斷和套扎曲張的食管靜脈或使用BBs治療以減少PVT帶來的嚴重并發癥。

當前研究中依然沒有證據表明某項實驗室檢查指標在診斷PVT有很高的可靠性。一些研究表明，升高的D-二聚體、PLT計數和降低的血漿蛋白C、血清白蛋白水平與PVT形成相關[17-19]。所有脾切除患者術后PLT計數增加至基線水平的>8倍是脾切除術后PVT形成的危險因素[7]。而血清白蛋白可能通過影響血小板活化而上調血小板，因此也被認為可能加重門靜脈血栓形成[19]。此外，血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG)也有可能成為預測肝硬化患者發生門靜脈血栓風險的指標[17-19]。

在失代償性肝硬化患者中，由于存在胃腸道出血病史、嚴重的凝血功能障礙和血小板減少，抗凝劑的應用受到限制[7]。然而，大多數研究表明，在有血栓或栓塞并發癥風險的肝硬化患者應在密切監測下進行抗凝(anticoagulate，AC)治療[20]。目前使用的抗凝藥物主要是：如普通肝素、低分子肝素(low molecular heparin，LMWH)、磺達肝癸鈉注射液、維生素 K 拮抗劑(Vitamin K antagonist，VKA)如華法林，以及新型口服抗凝劑 (newer oral anticoagulants，NOACs)如達比加群、艾多沙班、利伐沙班等。LMWH或華法林是既往治療肝硬化急性PVT的首選療法。在大多數研究中，LMWH和VKA之間沒有注意到再凝血的顯著差異。華法林治療期間的目標國家標準化比值(InternationalNormalizedRatio，INR)一般為2至3，但患者的INR基線已經因肝臟凝血功能障礙而升高，這可能會給監測INR，調定劑量帶來困難[21]。而LMWH的優點是基于患者體重在一定有效濃度范圍內給予穩定的藥物劑量，并且不需要實驗室監測；然而大部分患者難以每日規律注射藥物。近來研究顯示，NOACs在有效性、安全性及便捷性上，可逐步取代LMWH或華法林[20,22]。過去，因新型口服抗凝劑沒有解毒劑而在肝硬化患者中應用較少，現在達比加群已經有其特異性解毒劑依達賽珠單抗(Idarucizumab)，其可以有效逆轉達比加群的抗凝，且無促凝作用，故可應用在肝硬化患者中[22,23]。但需注意，當肝功能分級為Child-PughB級和C級時，NOACs的藥效因其清除率降低而增強[24]。利伐沙班的藥物代謝動力學研究顯示，Child-PughB級患者的藥物暴露增加，且利伐沙班的肝毒性報告率高于其他NOACs[25]。這表明利伐沙班不是肝硬化患者理想的抗凝劑。因此，嚴重失代償期肝硬化患者仍應盡可能避免使用依度沙班、利伐沙班及阿哌沙班[24,26]等新型口服抗凝劑。

因在一部分肝硬化PVT患者中，存在自發血栓再通現象，可以在PVT確診后觀察一段時間(1-3個月)再復查，確定患者是否會自發再通。推薦高危PVT患者，包括準備行肝移植手術的患者、有癥狀的急性閉塞性PVT患者(如門靜脈高壓惡化)、PVT影像學進展的患者(尤其是近端靜脈，如腸系膜上靜脈受累時)、有腸系膜缺血風險的病人，開始抗凝治療[23]。

基于文獻的回顧性研究和一般醫學指南的推斷，專家一致建議治療時間至少為6個月[2]。如果患者存在潛在的高凝性或準備行肝移植手術時，可以考慮無限期抗凝，建議治療后每3個月進行間隔成像以評估抗凝反應。如果抗凝需要終止，建議每隔3-6月進行密切的影像學隨訪，以評估有無門脈血栓進一步變化。

經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)解決了LC患者門靜脈流速降低的問題，也可用于PVT的治療。TIPS治療PVT再通是可行、有效和安全的，合并海綿樣變是手術治療失敗的主要決定因素。目前已經報道了三種放置TIPS的策略：(1)門靜脈再通和通過頸靜脈常規植入TIPS；(2)經皮經肝/經脾通路進行門再通；(3)將TIPS插入肝上靜脈和門旁側支血管之間，而無需進行門靜脈再通[27]。在一項單中心的回顧性研究中，70例LC合并PVT的患者在沒有抗凝或局部溶栓的情況下接受了TIPS，57%的患者實現了完全再通，30%的患者在術后2年實現了部分再通，早期行TIPS治療是可以減少門脈海綿樣變性的發生[28]。在多變量分析中，PVT能否完全再通的預測因素是是否是單靜脈受累和有無胃底或食管靜脈曲張。目前尚不清楚在TIPS治療PVT后是否應采用藥物抗凝作為維持治療[23]。經頸或肝靜脈導管直接溶栓也被用作急性門靜脈血栓形成的治療方法，但與TIPS相比，并發癥明顯增加[2]。外科血栓切除術也已被用于出現急腹癥的患者，他們往往存在急性的大面積的腸道缺血，可以采用探查性腹腔手術進行腸道及血栓切除。

在PVT的檢測手段上來講，增強CT和MRI價格貴，受醫療設備條件限制，實驗室檢測中，檢測INR和血小板并不能有效預測肝硬化患是否合并PVT。血栓彈性成像可能是監測肝硬化患者和非肝硬化患者止血功能的一個有前途的工具，但它主要在手術中經常使用，例如肝移植和心血管手術。我們迫切需要一個易操作，可靠性高的實驗室指標幫助我們診斷PVT。我們仍需要闡明NSBBs導致患者門靜脈血栓形成發展的機制，以優化肝硬化患者使用NSBBs的靶向性。當下而言，肝硬化合并PVT患者的治療仍然具有挑戰性，因為LC患者本身具有胃腸道相關的出血風險，這可以最大程度地降低抗凝劑的潛在益處。然而合并重度腎功能不全(肌酐清除率<30 mL/min)也是抗凝劑治療PVT面臨的一個障礙。然而關于抗凝安全性的數據與肝硬化嚴重程度有無關聯，抗凝劑應用是否對靜脈曲張出血有不利影響，因為大多數關于抗凝劑的使用的研究都是回顧性的，有其意義和局限性。同時受樣本大小的限制，缺乏關于血栓部位和血栓進展情況的具體信息，無法精確根據血栓嚴重情況制定合適的抗凝劑種類、用量和周期，并且大多數的研究結果來自非隨機對照試驗。我想未來還需要納入更多的多中心隨機對照試驗來證實我們的結論。