兒童中阿奇霉素的應用概述

楊霞，吳秀清

(1.沈陽醫學院，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧省(沈陽市)兒童醫院內三科，遼寧 沈陽 110000)

0 引言

阿奇霉素(azithromycin，AZM)是一種合成的大環內酯類抗生素，已被廣泛用于治療革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌感染，以及用于治療支原體或衣原體。除了其抗菌活性外，AZM還具有抗病毒作用及免疫調節作用[1]。

自AZM在美國和歐洲獲得批準以來，被廣泛用于治療多種兒科疾病。兒童呼吸道感染的處方率正在增加[2]。盡管兒科患者很少推薦使用AZM，但AZM仍是兒童中第二種最常用的抗生素，占兒童所有抗生素處方的18%。在一項對美國地區兒童門診使用抗生素處方率的分析中顯示：兒童處方中門診抗生素使用最多的藥物是阿莫西林(2310萬張處方，占所有抗生素的35%)，其次為AZM(1220萬張，占18%)，隨著兒童年齡的增長，AZM成為應用更為常見的抗生素，約占0至2歲兒童抗生素處方的15%，3至9歲兒童抗生素處方的19%和10至18歲兒童抗生素處方的20%[2-3]。

1 AZM在兒童疾病中的應用

1.1 AZM在兒童呼吸系統疾病中的應用

1.1.1 急性鼻-鼻竇炎

反復發作的急性鼻-鼻竇炎(RARS)的特征是急性鼻-鼻竇炎多發，反復發作之間癥狀和體征完全消失。在非過敏性鼻炎(NAR)患RARS的5-15歲兒童中進行了一項隨機，雙盲，安慰劑對照研究顯示，AZM預防可減少NAR患RARS患兒的鼻-鼻竇炎發作次數和用藥得分，并改善其鼻部癥狀[4]。雖然不推薦使用AZM治療兒童鼻竇炎，但大環內酯類藥物占小兒鼻竇炎抗生素處方的28%[5]。

1.1.2 扁桃體炎

由350例復發性鏈球菌性扁桃體炎患兒組成的臨床研究中發現，在復發性扁桃體炎的治療中，應用AZM后復發性扁桃體炎明顯減少，AZM被證明是替代芐星青霉素的良好選擇，其結果與扁桃體切除術后的結果相似[6]。在A組β-溶血性鏈球菌(GAS)扁桃體炎患兒的治療中，AZM組的臨床治愈率最高，其治療結束后細菌學根除率可達94.0%，隨訪過程中復發率低。AZM可有效治療小兒扁桃體炎，且不良反應的發生率較低[7]。

1.1.3 社區獲得性肺炎

社區獲得性肺炎在發達國家是發病的重要原因，在發展中國家是發病和死亡的重要原因。及時的診斷和適當的治療非常重要。通常，病毒(尤其是呼吸道合胞病毒)是5歲以下兒童社區獲得性肺炎的最常見原因。肺炎鏈球菌是所有年齡段中最常見的細菌病因。一項大型的多中心研究顯示，在3-5歲的社區獲得性肺炎住院的兒童中，肺炎支原體是最常見的非典型肺炎病原體[8]。選擇哪種抗生素治療取決于患者的年齡和最可能的病原體。實際上，大多數肺炎患兒都根據經驗接受了抗生素治療。建議使用大環內酯類藥物治療非典型性社區獲得性肺炎，但主要用于學齡兒童和青少年。在5歲以前健康的兒童中，大環內酯類藥物如AZM和克拉霉素是首選藥物[9]。Harris JA等的研究表明，AZM用于治療社區獲得性肺炎，每天1次，連用5天，可產生令人滿意的治療效果。且AZM的副作用明顯少于對照組[10]。

1.1.4 毛細支氣管炎

毛細支氣管炎是2歲以內兒童，尤其是6個月以內小嬰兒常見的下呼吸道感染，給社會造成嚴重的經濟負擔，且生命早期重癥毛細支氣管炎與哮喘的發生相關。已有動物實驗證明，在毛細支氣管炎小鼠模型中，AZM可減輕急性期肺部中性粒細胞浸潤，并有效降低感染后期肺部炎癥介質水平[11]。

AZM輔助治療兒童毛細支氣管炎一定程度上有助于縮短患兒咳嗽及喘息緩解時間，但對住院及用氧時間的影響不顯著。并且遠期隨訪顯示短期AZM治療對再入院及喘息再發作均無顯著療效，長療程雖可以延長喘息發作的時間間隔，但對于最終哮喘的發生并無顯著影響[12]。

1.1.5 哮喘

哮喘是一種支氣管痙攣性炎癥性慢性肺部疾病，通常在兒童時期出現。AZM在肺部具有抗炎作用，可減少兒童哮喘樣發作的持續時間[13]。最近的臨床研究表明，使用大環內酯類藥物可以改善哮喘兒童的癥狀，并在急性加重期間使患者受益。研究結果表明，AZM具有趨化因子調節特性，除了具有抗微生物活性外，在治療和抑制與感染有關的哮喘急性發作期間的炎癥方面可能具有治療潛力[14]。

幼兒中的哮喘樣發作可能代表了一種異質性臨床綜合征。研究表明，對于1-3歲的具有哮喘樣癥狀復發史的兒童，AZM顯著減少了這些兒童哮喘樣癥狀發作的持續時間。AZM治療后，病程縮短了約63%，如果在發作初期開始治療，病程縮短會更長。但AZM對隨后發作的風險沒有長期影響[15]。

AZM治療與哮喘兒童的住院天數或再入院率無關。需要進行前瞻性試驗以確定AZM治療哮喘兒童的臨床效果[13]。目前的指南不建議常規使用抗生素治療年幼兒童的哮喘樣癥狀，但在美國和歐洲，它們都是最常見的處方藥[16]。相關數據表明AZM對急性哮喘樣發作有療效，因此可作為潛在的未來治療方法。

1.1.6 支氣管擴張

支氣管擴張是一種以慢性咳嗽為主要臨床表現的慢性肺部疾病。通常以咳嗽增加為特征，而成年人則以痰量和痰膿性增加為特征。嚴重時(需要住院治療)會對未來的肺功能產生負面影響。相比于經驗性口服阿莫西林-克拉維酸的療法，對于支氣管擴張急性加重(BEST-2)患兒，給予AZM5mg/kg/天，結果顯示：AZM與阿莫西林-克拉維酸鹽具有相同的治療效果，在BEST-2患兒的愈后如下次加重時間，炎癥標志物，FEV1%等方面之間無顯著差異。且AZM的長半衰期比阿莫西林-克拉維酸的給藥方案更方便，因此在依從性特別困難且直接監督治療可行的情況下，使用AZM治療是一種可行的替代方案[17]。

1.1.7 肺慢性囊性纖維化

AZM常用于肺慢性囊性纖維化(CF)。一項短期對照臨床試驗顯示，伴有銅綠假單胞菌(PA)感染的CF患者，加用AZM可使肺部急性發作減少，FEV1改善[18]。而Nichols DP等的研究結果為PA陽性的患者長期使用AZM以減少肺功能下降提供了可靠依據[19]。

1.2 AZM在消化系統疾病中的應用

AZM對于對兒童致命的腹瀉的主要細菌有效，即腸致病性和腸毒素性大腸桿菌，志賀氏菌屬，彎曲桿菌屬，沙門氏菌屬和霍亂弧菌[20]。有研究表明其可降低腹瀉的發病率。此外，AZM具有抗炎特性，通過與腸道病原體的結合，可以減少由環境因素引起的慢性免疫刺激而導致腸功能障礙，從而改善營養狀況[21]。盡管以前人體測量法對營養狀況的評估并未與AZMMDA相關聯，來自尼日爾研究現場的證據表明，聯合AZM的大規模藥物管理(MDA)后腸道微生物組可能會發生變化[22]。以AZM為基礎的療法可能有助于誘導患有活動性克羅恩病(CD)的患兒緩解，從而減少了對免疫抑制劑(如類固醇)誘導患兒緩解的需要[23]。

1.3 AZM在兒童傳染性疾病中的應用

1.3.1 百日咳

百日咳是一種由百日咳桿菌引起的急性傳染病。幼兒可能會出現嚴重的并發癥，例如呼吸暫停，發熱，肺炎，肺動脈高壓，呼吸衰竭和癲癇發作。關于百日咳抗生素治療的最新系統綜述發表于2007年，分析了13項研究，得出結論：與更長的治療相比，AZM3-5天，和克拉霉素或紅霉素的7天短療程對于根除鼻咽細菌同樣有效，不良反應少。在巴西，從2014年起，衛生部開始推薦AZM作為百日咳的治療和化學預防的選擇[24]。而在美國，AZM被推薦用于百日咳的一線治療藥物[25]。

1.3.2 手足口病

手足口病(HFMD)是幼兒常見的病毒性疾病，主要由腸道病毒A71(EV-A71)和柯薩奇病毒A16(CV-A16)引起。特定的抗病毒劑尚無法商購。有關研究表明，大環內酯類抗生素螺旋霉素(SPM)和AZM(AZM)具有針對EV-A71和CVA16的抗病毒活性。動物實驗顯示，AZM具有比SPM更強的抗感染功效，在嚴重感染EV-A71的小鼠模型中，大大減輕了疾病癥狀并提高了存活率。AZM是EV-A71誘發的手足口病的潛在治療選擇。事實證明，AZM對嬰幼兒的安全性使其前景更為廣闊[26]。

1.3.3 沙眼

沙眼是全球致盲的主要傳染病，AZM的大規模藥物管理(MDA)是消除沙眼策略的基石，廣泛使用含AZM的MDA是沙眼控制計劃的一部分。

盡管全球活動性沙眼患病率已大大降低，但在某些社區和地區，患病率仍持續存在甚至增加。在岡比亞，1986年和1996年進行的兩次全國調查得出的證據表明，0-14歲的活動性沙眼患病率從10.4%降低到4.9%。研究發現含有AZM的MDA導致活動性沙眼患病率總體下降，但對眼沙眼衣原體感染沒有影響[27]。

1.3.4 瘧疾

AZM已顯示可預防瘧疾感染，其通過對抗寄生蟲的粘質體，具有緩慢的抗瘧活性[28]。

針對尼日爾學齡前兒童的半年一次AZM大規模分布(MORDOR)導致1至59個月大的兒童瘧疾寄生蟲病減少，研究發現進行兩年期的AZM分布的社區兒童死亡率與本地其他地區相比降低了14%。AZM的大量分布導致瘧疾寄生蟲病的患病率顯著降低，寄生蟲密度水平降低。尼日爾社區中所有學齡前兒童分發AZM可有效降低兒童期死亡率[29]。

1.3.5 COVID-19感染初期

COVID-19已經成為大流行病，全球正在探索針對COVID-19感染的多種治療劑。有研究表明，在COVID-19感染的早期，僅使用AZM對于臨床COVID-19感染者的治療有效。對有COVID-19感染的最初跡象的5至18歲的兒童，給予AZM制劑進行為期5天的治療，第一天為10 mg/kg，接下來的4天為5 mg/kg，在開始使用抗生素后的24至48h內，所有患者臨床癥狀均有改善。既沒有并發癥也沒有住院[30]。對2019年輕度至中度冠狀病毒病患者的研究表明，單獨使用羥氯喹或與AZM聯用對重癥COVID-19有益處，并增加了治療該病的希望[31]。AZM對于COVID-19的患者是一種潛在有效，易于獲得，易于使用，相對安全的治療選擇[30]。

1.3.6 HIV及其復合感染

AZM可以減少包括鳥分枝桿菌在內的艾滋病毒陽性患者的機會感染。目前正在調查其對與HIV相關的慢性肺部疾病的影響。與安慰劑組相比，AZM治療的肺炎和HIV/AIDS死亡率更低。AZM對引起慢性疾病的病原體(如鳥分枝桿菌復合體和吉氏肺孢子蟲)的抗菌作用和預防作用可能在是降低艾滋病的死亡率的重要原因。在馬拉維0-14歲的全國艾滋病病毒感染的兒童，約61%估計2018年將接受AZM輔助治療。在未確診的艾滋病毒感染或艾滋病患兒中，抗菌劑可以預防或延緩嚴重感染的水平[32]。AZM被推薦用于性傳播疾病的一線藥物[33]。

1.4 AZM在新生兒中的應用

目前關于新生兒AZM治療的信息較少。coral smith等[34]通過搜索數據庫MEDLINE(1948年至2015年8月)，EMBASE(1980年至2015年8月)和Pubmed(1980年至2015年8月)，共確定11篇文章，涉及473例新生兒，以研究新生兒中的AZM的應用及其藥物不良反應。

1.4.1 新生兒支氣管肺發育不良(BPD)

在211名接受AZM的新生兒和198名對照新生兒中，有兩組臨床隨機對照實驗(RCT)，第一組靜脈注射AZM 10 mg/kg/天，持續1周，隨后5 mg/kg /天，5周療程，以預防新生兒支氣管肺發育不良(BPD)[35]。第二組是在最初10周口服AZM 10 mg/kg /天，然后以5 mg/kg /天的方式給藥1周[36]。分別設置隨機對照組，患者未接受任何治療。對使用AZM的新生兒和對照組之間的BPD發生率的薈萃分析顯示，AZM顯著降低了早產兒發生BPD的風險：接受AZM治療的早產兒中有55%發生了BPD，而未經治療或接受安慰劑的早產兒中有67%發生了BPD[37]。

1.4.2 新生兒衣原體結膜炎

另一項研究比較了AZM和紅霉素治療衣原體結膜炎的療效。其中24%的兒童接受了10 mg/kg/天的靜脈滴注治療，共3天，隨后4天口服AZM；而76%的兒童接受了10 mg/kg/天，日2次的紅霉素治療3天，隨后11天每天3次口服治療，AZM的治愈率(P=0.03)明顯高于紅霉素[34]。證明AZM對新生兒沙眼衣原體的療效顯著。

1.4.3 新生兒百日咳

盡管療效和安全性數據有限，美國疾病控制中心(CDC)仍將AZM視為新生兒百日咳的首選治療方法和化學預防方法[37]。建議療程5-7天。

1.5 降低非洲地區兒童的死亡率

在非洲地區，對1到59個月大的孩子提供單劑量口服AZM，總覆蓋率可達到80%。在撒哈拉以南非洲的3個不同地理位置，每年兩次口服AZM可使兒童的死亡率降低14%，而在尼日爾可達到18%，尼日爾是世界上兒童死亡率最高的國家之一。AZM對1-5個月大的兒童最有效，可防止四分之一的死亡。確定降低死亡率的具體機制將需要進一步調查。但是任何建議大規模分發AZM口服以降低兒童期死亡率的政策，不僅需要考慮成本，還需要考慮抗生素耐藥性的問題[38]。

2 AZM在兒童中應用的相關副作用

所有抗生素的使用都會增加抗生素耐藥性的風險，并使兒童遭受其他潛在危害。

胃腸道癥狀是AZM最常見的不良反應，例如腹瀉，嘔吐和腹痛，是兒科中最常見的副作用[34]。一般臨床上通常采用減慢輸液速度和增加輸液時間的方式來緩解AZM引起的胃腸道副作用。

AZM主要通過肝臟代謝，有研究表明AZM和安慰劑組之間肝酶升高的發生率沒有顯著差異。但也有個案病例出現使用AZM后出現肝功能損傷的情況。需更多的研究以證實此相關問題。

在另一項研究中，使用美國軍事衛生系統(MHS)數據庫探索了暴露于AZM和紅霉素的新生兒中嬰兒肥厚性幽門狹窄(IHPS)的風險。在用AZM治療的148例新生兒(0-14天大)中，有3例(2%)發展為IHPS。給予紅霉素的291例新生兒(0-14天)中有9例(3%)患有IHPS[39]。也有報道過一例5周齡嬰兒幽門狹窄的報告，該嬰兒在生命3周時接受了5天口服AZM治療衣原體結膜炎[40]。紅霉素和AZM都是胃動素受體激動劑。據推測，紅霉素激活這些受體導致幽門收縮增加，可能是新生兒幽門肥大的可能原因。AZM與紅霉素相似，能結合并激活胃動素受體，然而，紅霉素比AZM具有更強的胃腸促動力作用[41]。紅霉素和AZM在結構上略有不同，結構差異對胃動素受體結合和IHPS的影響需要進一步探索。產后暴露于母乳中的大環內酯類藥物也與IHPS有關。需要進一步的研究來確定新生兒使用AZM與IHPS之間的關系。

大多數研究和理論都是基于藥物作用于成人后的數據來評估對兒童的心血管系統的影響。據報道，使用AZM后成人心律失常和心血管相關死亡的風險增加，盡管在使用AZM治療的成年人中報告了Q-T間期延長和尖端扭轉型室速的心血管系統副作用[42]，但41篇綜述性研究均未評估新生兒的心律失常。早產兒出生前幾天Q-T 間隔延長可能是正常的，因此在此期間很難確定藥物的使用是否為其病因。另外Tuncer等[43]通過對土耳其21名新型冠狀病毒感染肺炎患兒的心電圖變化進行回顧性研究發現，接受羥氯喹加AZM治療的患者中，在患者治療期間或治療結束時沒有檢測到QT延長。

AZM相較于青霉素類抗生素，使用前一般不需要做試敏，但也有部分少見病例因使用AZM導致過敏反應而急診就診的案例[44]。此外，抗生素治療破壞了兒童的微生物組，有關抗生素與慢性疾病之間聯系的證據正在出現。最近的一項研究表明，兒童時期的抗生素暴露與青少年特發性關節炎風險增加之間存在關聯[45]。特別是AZM和大環內酯類藥物的使用受到關注，因為此類藥物的廣譜性對微生物群產生了影響。在一項調查早期抗生素暴露對芬蘭兒童腸道菌群的影響的研究中，與對照組兒童相比，大環內酯類藥物的使用與大環內酯類藥物治療后12至24個月的微生物群組成改變和微生物群多樣性降低有關[46]。另外，在一些研究表明，兒童期使用抗生素可能與體重指數增加有關，大環內酯類藥物的體重增加比其他抗生素類要多[47]。然而，關于體重增加和肥胖與幼兒期抗生素使用之間的關系的證據相互矛盾。

3 小結

由于缺乏療效和安全性研究，不建議分別對6個月以下的兒童和16歲以下的兒童使用口服和靜脈內制劑。在所有研究中，AZM的治療劑量和持續時間各不相同。這可能是由于其說明書外使用以及該年齡組中該藥缺乏標準化的給藥方案。因此，需要更多的研究來確定AZM的安全有效劑量及其引發臨床相關不良反應的作用機制。