重復經顱磁刺激聯合多奈哌齊對血管性認知功能障礙患者認知功能及日常生活能力的影響*

程熙 孫情 蘇清巖 戴清月 陳星 陳曉楓 盧金華 高燕玲

血管性認知功能障礙（vascular cognitive impairment，VCI）是指患者于腦血管病發生后的6 個月內，出現的符合認知功能障礙診斷標準的一種綜合征[1-2]。隨著人口老齡化和心、腦血管疾病患者的生存率提高，血管性認知功能障礙已成為全球范圍內嚴重影響患者全面康復和預后的疾病之一[3-4]。腦卒中后的認知缺陷，即使是輕微的，也會對該類患者的日常生活自理能力，甚至選擇高質量生活的能力造成消極的影響。當前，越來越多的基礎科學研究及臨床研究表明，重復經顱磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS） 將成為腦梗死后各類綜合征康復治療的一種重要手段[5]。rTMS 是一種無創的、無痛的通過放置在頭皮上的線圈產生脈沖磁場，激活所刺激的大腦區域從而產生神經回路，在此刺激期間可調節神經元的活動，進而改善癥狀[6]，rTMS 對人的認知功能以及行為可塑性方面具有積極的作用?；谏鲜霰尘埃狙芯坎捎胷TMS 治療腦梗死后存在認知功能的患者，并對患者進行蒙特利爾認知評價量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）和改良Barthel 指數的檢測，觀察該方法對血管性輕度認知障礙患者的認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年7 月-2019 年6 月在本院腦病康復科門診及住院符合納入標準的腦梗死患者60 例作為研究對象，按照隨機數字表法分為試驗組30 例和對照組30 例。（1）診斷標準。VCI 的診斷標準根據既往國際指南及我國VCI 診斷的共識而制定[7-10]，患者須同時滿足以下6 點：①神經心理學測評證實存在認知功能損害；②影像學證實存在腦血管病；③腦血管病和認知功能損害之間存在相關性；④存在正常范圍的日常生活能力；⑤未達癡呆的診斷標準；⑥除外其他導致認知功能損害的病因。（2）納入標準：①影像學檢查證實為腦梗死；②病程3～6 個月，病情穩定者；③年齡45～75 周歲；④18 分＜MoCA 得分≤24 分。（3）排除標準：①合并有焦慮-抑郁狀態等精神障礙；②癲癇家族史或嚴重的心、肺功能衰竭、心律失常如心動過緩、房室傳導阻滯者；③去骨瓣術后、心臟支架、起搏器及其他金屬植入物者；④有嚴重視力、言語及聽力障礙而不能配合檢查及治療者；⑤對多奈哌齊或有哌啶類衍生物過敏史者。（4）中止標準：①治療過程中出現新發腦血管意外；②治療過程中出現嚴重心、腦、腎等疾?。虎壑委煶霈F嚴重不良事件，不宜繼續進行試驗者，如癲癇、精神障礙等?；颊呋蚱浼覍賹Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹣嚓P文件，本研究經本院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法 兩組患者均予針對患者的基礎疾病，分別行營養神經、改善循環、降壓、控糖、調脂、抗血小板聚集等藥物治療，同時給予多奈哌齊[生產廠家：衛材（中國）藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20070181，規格：5 mg/片）]，每晚一次，5 mg/次，連續服用28 d。治療組在藥物基礎上予rTMS 治療，治療儀為MAGPRO 公司所生產的Rapid2 rTMS，治療時，患者取舒適臥位，將“8”字蝶型線圈拍置于左側前額葉背外側皮質（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC），刺激頻率為10 Hz，刺激強度為100%運動閾值[11]，刺激時間5 s，間隔時間25 s，每次連續治療20 min，1 次/d，每周治療5 d，共28 d，囑治療過程勿活動頭部，治療時由一名醫師全程監控治療過程中有無不良反應，療程28 d。

1.3 評價標準 （1）最終以Barthel 指數得分變化作為療效評價標準（共有10 個項目：大便、小便、修飾、用廁、吃飯、床椅轉移、活動、穿衣、上樓梯、洗澡，總分100 分），采用尼莫地平法[計算公式=（治療后MBI-治療前MBI）/治療前BMI×100%]。顯效：20%≤療效指數；好轉：12%≤療效指數＜20%；無效：-12%≤療效指數＜12%；惡化：療效指數＜-12%?？傆行?顯效+好轉。（2）MoCA 量表：該量表評分由7個子項目構成，包括延遲回憶、定向力、視空間與執行能力、命名、記憶、注意、語言、抽象等項目，總分30 分，得分高低與整體認知功能成正比。

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0 統計軟件進行分析，計量資料符合正態分布使用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料采用率（%）表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 試驗組男17 例，女13 例；平均年齡（63.86±7.76）歲；平均病程（4.56±0.12）個月；平均受教育年限（11.71±0.80）年；合并疾?。焊哐獕?8 例，糖尿病12 例。對照組男19 例，女11 例；平均年齡（63.63±7.28）歲；平均病程（4.61±0.15）個月；平均受教育年限（10.42±0.71）年；合并疾?。焊哐獕?7 例，糖尿病13 例。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后MoCA 量表各項指標比較 兩組治療前MoCA 各子項得分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組MoCA 得分均較前改善（P＜0.05），且試驗組改善情況較對照組明顯（P＜0.05），試驗組在延遲回憶、語言方面改善較對照組差異有統計學意義（P＜0.05）。此外，治療28 d 后，試驗組在視空間與執行力、注意力、語言、抽象、定向力、延遲回憶6 個方面均較治療前顯著改善（P＜0.05），對照組在視空間與執行力、注意力、抽象、延遲回憶4 個分值較治療前顯著改善（P＜0.05），命名方面兩組均未改善（P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后改良Barthel 指數及臨床療效比較 治療前，兩組Barthel 指數得分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組Barthel 指數得分與治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），且試驗組高于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。同時，基于Barthel 指數得分變化的療效統計表明，試驗組較對照組改善明顯，兩組比較差異有統計學意義（2=6.908，P=0.032）。見表3。

表1 兩組治療前后MoCA量表得分情況比較[分，（±s）]

表1 兩組治療前后MoCA量表得分情況比較[分，（±s）]

表1 （續）

表2 兩組治療前后Barthel指數得分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后Barthel指數得分比較[分，（±s）]

*與治療前比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05。

表3 兩組臨床療效比較

3 討論

VCI 是腦梗死常見的并發癥之一，被定義為與腦卒中相關的認知障礙或者介于輕度認知功能障礙至血管性癡呆之間的亞臨床階段[12]。VCI 涉及注意力、記憶力、執行力等認知領域，無疑對患者的康復產生消極作用[13]。腦血管病是全球最為常見的致殘及致死病因之一。卒中的發生，嚴重危害我國居民日常生活能力及降低生活質量，如何積極康復對全面推動我國腦卒中百萬患者康復有著重要作用[14]。

目前針對腦梗死后合并VCI 患者的康復治療主要有藥物治療及非藥物治療，非藥物治療主要有中醫針灸、經顱磁刺激、計算機輔助康復訓練等，藥物治療主要有膽堿酯酶抑制劑[多奈哌齊（donepezil）、加蘭他敏（galantamine） 等）]和非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparticacid，NMDA）受體拮抗劑[美金剛（memantine）]，上述藥物均被認為可改善VCI 患者的認知功能和日常生活能力，是目前治療VCI 的有效藥物[15]。多奈哌齊，作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的代表藥之一，既往研究表明對VCI 乃至VaD 均有療效[16-19]。經顱磁刺激，同時亦廣泛地應用于卒中后認知障礙的治療[20]。盡管如此，但經顱磁刺激的推廣仍未普及，尤其對于卒中后需要漫長療程治療的患者，尚存在使用率較低的情況。因此，本研究通過結合經顱磁刺激及多奈哌齊用于改善VCI 患者，對研究對象的認知功能及日常生活能力進行評估，發現該方法能更好地改善腦梗死患者的認知功能，提高日常生活能力，增強康復療效。

傳統觀念認為，大腦左右半球之間存在相互協同而制約的關系[5，21]。卒中的發生，打破了這種平衡，使得卒中發生后的大腦半球受到對側更多的抑制信號。這些信號的變化，可能是阻礙卒中后大腦半球功能恢復的原因，rTMS 通過誘導中樞神經系統的可塑性變化，被認為對調節腦功能的平衡有著積極作用[5，22]。

本研究結果顯示治療后，兩組患者MoCA 得分、Barthel 指數得分均較治療前改善，表明多奈哌齊及多奈哌齊聯合rTMS 對改善患者認知功能、日常生活自理能力均有幫助，組間比較，試驗組療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。既往研究證實選擇DLPFC 作為rTMS 刺激區可以改善患者記憶力[23-24]，與本次研究治療后試驗組MoCA 子項延遲回憶明顯優于對照組結果一致（P＜0.05）。此外，本次研究治療后試驗組MoCA 子項言語明顯優于對照組，與既往證實TMS 刺激可改善語言功能結果一致[25-26]。本研究結果中，兩組在命名方面均未見統計學意義的改善，考慮與治療前基線較高相關，具體研究有待更長療程的研究。研究結果顯示，試驗組患者Barthel 指數得分較對照組明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05），表明患者在接受經顱磁刺激后，更能提高日常生活自理能力，與既往研究結果一致[27-31]。

本研究對腦梗死后存在認知功能障礙的患者給予經顱磁刺激結合多奈哌齊的治療，與單純接受多奈哌齊治療的患者進行比較，發現試驗組患者的MoCA 評分及Barthel 指數得分均較治療前及較治療后對照組有統計學意義的提高，且在MoCA子項中延遲回憶及語言功能方面的改善優于對照組（P＜0.05）。MoCA 得分及Barthel 指數得分明顯升高，表明本研究的治療方法能改善腦梗死患者的認知功能，同時能提高患者日常生活自理能力，達到康復治療回歸家庭生活乃至社會生活的目的。但試驗組治療后的MoCA 評分中視空間與執行力、注意力、抽象、定向力項與對照組相比，差異均無統計學意義（P＞0.05），可能與樣本量、治療療程或觀察周期相關，其機制還待進一步的大樣本、多中心、長療程、治療周期及更為客觀性的觀察指標的研究明確。

綜上所述，本研究發現rTMS 聯合多奈哌齊治療VCI 患者較單獨rTMS 治療更能改善腦梗死患者的認知功能障礙及提高日常生活自理能力，該療法值得臨床推廣和應用。