TACE聯合阿帕替尼治療肝細胞肝癌的效果及對血壓水平的影響*

何苗 曹佐鋒 涂福平

肝細胞癌是全球癌癥相關死亡最常見原因之一，全世界每年約有60 多萬新發病例[1]。外科手術作為治療肝細胞癌的首選方式，但多數患者由于癌癥中晚期、病灶位置特殊、肝功能儲備差或手術風險高等多種因素無法接受手術治療。經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療可通過微導管將化療藥與栓塞劑混合后注入病灶血管，阻斷病灶血供，同時進行局部化療，進而達到雙重治療目的，但大量研究證明TACE 治療后病灶易反復發作[2-4]?，F多采用以TACE 為中心聯合療法，即TACE 與阿帕替尼聯合應用。阿帕替尼可對腫瘤血管生長產生抑制作用，阻止TACE 后腫瘤血管再生，降低復發率，實現補充治療殘余病灶目的。本文主要探討TACE 聯合阿帕替尼治療肝細胞肝癌的效果及對血壓水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年12 月-2020 年6 月在本院腫瘤科住院的100 例肝細胞肝癌。（1）納入標準：①既往無高血壓或有高血壓病史，但血壓得到穩定控制；②既往未使用過其他靶向藥物且適合服用阿帕替尼；③巴塞羅那肝癌分期為B 或C，卡氏功能狀態（KPS）評分高于60 分，該項評分越高，患者越能忍受治療不良反應；肝功能分級為A、B級；④外科手術治療的首診患者。（2）排除標準：①心、腎等主要器官功能存在明顯功能性障礙，肝功能失代償；②對本文中所使用藥物存在過敏史；③有精神病史、嚴重智能障礙、認知功能障礙；④妊娠或哺乳期患者。按照入院順序分為對照組與觀察組，各50 例?；颊呒捌浼覍倬椴⑼夂炇鹬橥鈺?，經醫院倫理學委員會批準。

1.2 方法 100 例患者均于術前接受昂丹司瓊[生產廠家：福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司（原寧波天衡藥業股份有限公司），批準文號：國藥準字H10960146，規格：4 mg（按C18H19N3O 計）]止吐，8 mg/次，連用5 d。（1）對照組僅接受TACE治療，采用改良Seldinger 穿刺法于皮-股動脈實施穿刺，穿刺成功后向其中插入導管，通過肝動脈造影詳細了解肝腫瘤大小、范圍等情況，依據患者耐受程度、病情需要確定栓塞劑使用劑量。于腫瘤供血血管中置入導管，注入適量氟尿嘧啶注射液（生產廠家：天津金耀藥業有限公司，批準文號：國藥準字H12020959，規格：10 mL∶0.25 g）、注射用鹽酸多柔比星（生產廠家：瀚暉制藥有限公司，批準文號：國藥準字H33021980，規格：10 mg），碘油具有栓塞劑、載體雙重功能，需將其0.1 mg 與化療藥物混勻后注入，之后結合患者生理與病情變化情況選擇栓塞微球輔助栓塞。（2）觀察組在對照組基礎上聯合甲磺酸阿帕替尼[生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20140105，規格：0.425 g（以阿帕替尼計）]治療，首次TACE治療4 d 后叮囑患者開始用藥，口服，500 mg/d，連續服用1～2 周。2 周后評估患者耐受情況，根據評估結果適當調整用藥劑量，具體為：（1）當患者耐受良好或出現的不良反應輕微，則保持原劑量；（2）當患者出現明顯不良反應時，減少用藥劑量為250 mg/d，觀察或暫時停藥觀察，但停藥時間需低于1 個月，當患者不良反應消失或降級時可恢復原劑量。在開始下一周期TACE 治療前4 d 時停止服藥，完成TACE 術完成后再次重復以上用藥流程。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）疾病控制率。完全緩解（CR）：治療后患者靶病灶均無動脈期增強，未出現新病灶；部分緩解（PR）：治療后靶病灶增強掃描動脈期直徑縮小程度＞30%；疾病進展（PD）：與原始直徑相比較，動脈增強期目標病灶顯影直徑增大程度＞20%，或出現了新的腫瘤病灶；疾病穩定（SD）：病情進展程度在PR、PD 之間。疾病控制率（DCR）=（CR 例數+PR 例數+SD 例數）/總例數×100%。（2）實驗室指標，分別于治療前、治療后1 個月測量患者血清血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）。（3）分別于治療前、治療后1 個月測量血壓水平。（4）不良反應發生情況包括：惡心、發熱、腹痛、尿潴留、皮膚瘙癢，于術后1 個月評估。

1.4 統計學處理 采用SPSS10.0 軟件對所得數據進行統計分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對t 檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男28 例，女22 例；年齡28～79 歲，平均（52.67±8.95）歲。觀察組男31 例，女19 例；年齡25～76 歲，平均（53.79±10.05）歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組病情控制率為72.00%，高于對照組的32.00%，差異有統計學意義（χ2=16.026，P=0.000），見表1。

2.3 兩組治療前后實驗室指標比較 治療前，兩組各實驗指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組VEGF、MMP-9 水平均降低，且觀察組VEGF、MMP-9 水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血壓水平 治療前，兩組血壓水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組舒張壓、收縮壓均低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.041，P=0.840）。見表4。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

表2 兩組治療前后實驗室指標比較[ng/mL，（±s）]

表2 兩組治療前后實驗室指標比較[ng/mL，（±s）]

表3 兩組治療前后血壓水平[mm Hg，（±s）]

表3 兩組治療前后血壓水平[mm Hg，（±s）]

表4 兩組不良反應發生情況比較 例（%）

3 討論

肝細胞肝癌屬于臨床常見消化系統腫瘤，具有高發病率、病情進展快、死亡率高的特點，對人類身體健康以及生命安全均造成了嚴重威脅，加大患者家庭與社會的經濟負擔[5]。截至目前，肝癌患者可能獲得治愈的唯一手段為早期外科手術，但由于肝癌患者早期癥狀不明顯且缺乏典型性，大部分患者發現明顯癥狀到院就診時往往已發展至癌癥晚期，無法再采用手術治愈[6-7]。TACE 作為非手術治療患者的首選治療措施，具有確切療效。據學者研究指出，肝癌細胞在生長增殖過程中其血供需求快速上升，對于血管新生速度要求較高。VEGF 家族是臨床公認的作用效果最強的血管生成促進因子，VEGF 能夠與VEGFR-2 結合促使VEGFR-2 末端出現自動磷酸化，逐漸移動至特定位變化成各類信號分子，誘導形成毛細血管官腔樣結構，同時加速血管內皮細胞分裂增殖[8-10]。TACE 雖可阻礙腫瘤生長中已經存在的血液供應，但機體內已形成局部缺血缺氧環境，受VEGF 家族影響，新生血管增多，共同形成了腫瘤細胞的側支循環，長期為腫瘤組織供血，這也就直接導致了TACE 無法完全清除腫瘤細胞[11]。MMP-9 是腫瘤轉移的基礎酶之一，在血管生成過程中同樣具有重要作用。當肝癌組織中MMP-9、VEGF 檢驗均呈現為雙陽性時，其微血管密度明顯高于單陽性肝癌組織，即MMP-9、VEGF均可促進腫瘤血管生成[12-13]?？紤]到TACE 術后殘留癌細胞中VEGF 與MMP-9 均表現出高表達，故術后可配合抗血管生成藥物，抑制新生血管形成，可在一定程度上提高TACE 療效。阿帕替尼是由我國自主研制的抗血管生成藥物，分子量為493.58 kDa，能夠阻斷VEGF、VEGFR-2 結合進程，輕度抑制酪氨酸激酶，在各大醫院應用中期治療效果均得到了證實[14-16]，治療原理可概括如下：（1）通過對血管內皮細胞增殖形成抑制作用實現阻滯血管形成的目的；（2）增強免疫系統對腫瘤的攻擊力，由于VEGF 會對樹突狀細胞分泌功能造成抑制，而阿帕替尼藥物可阻斷VEGF 作用，解除VEGF 與樹突狀細胞之間的關系[17]；（3）提高腫瘤細胞關于鉑類藥物敏感性，TACE 術后造成的缺血缺氧微環境可極大程度提高腫瘤組織對VEGF 及相關因子的表達能力，該階段中腫瘤細胞生長減緩，對化療藥物敏感性較低。本文研究結果顯示，觀察組病情控制率為72.00%，對照組為32.00%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前，兩組相關實驗室指標以及血壓指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組VEGF、MMP-9 水平、血壓水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。提示采用TACE 聯合阿帕替尼治療對于改善患者臨床癥狀、降低血壓、調整機體內環境均具有積極作用?？赡茉蚍治觯篢ACE 術可栓塞已存在的血管，但在新形成血管中效果不明顯[18]；阿帕替尼可對新生血管形成抑制，但對已存在的血管無影響，聯合以上兩種方式能夠促使其互相彌補各自不足，增強療效，加強對于肝細胞肝癌的病情控制，顯著降低血清中VEGF、MMP-9 表達水平，達到抑制腫瘤生長與轉移的治療目的[19-20]。在對不良反應進行分析時發現，兩組不良反應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。再次證明了聯合療法的可行性，不會為患者帶來額外治療痛苦，肝癌患者可取得更大獲益。

綜上所述，聯合TACE 與阿帕替尼治療肝細胞肝癌患者，效果良好，值得在臨床上推廣應用。