成都市710 603例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查結果及患兒治療情況和智力發育影響因素

姜舟，劉奕君，李曉麗，王梅

電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院成都市婦女兒童中心醫院，四川成都 611731

先天性甲狀腺功能減低癥(CH)是導致兒童智力低下的內分泌疾病之一，多個國家發病率呈逐年上升趨勢[1-2]，且由于CH在新生兒期通常沒有特異性臨床表現，故易被漏診和誤診[3]。新生兒疾病篩查能使CH患兒在疾病未出現臨床表現之前就被早期診斷，并通過有效的替代治療避免患兒重要器官出現不可逆的損害，但仍有部分患兒的神經心理發育會受到不同程度的影響。成都市近年來CH篩查率均達到98%以上，確診的CH患兒大部分都在本中心進行治療及隨訪。本研究分析了2016年1月—2018年12月成都市710 603例新生兒先天性甲狀腺功能減低癥篩查結果及患兒治療情況和智力發育影響因素，旨在優化CH篩查結果及患兒治療及管理工作。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年12月成都市新生兒疾病篩查中心管轄范圍內23個區、市、縣出生的新生兒710 603例。所有篩查的新生兒均經家長知情同意，并簽署篩查知情同意書。CH確診標準參照2009年國家衛生部頒布的《新生兒疾病篩查管理辦法》診斷標準。另隨機選取2016年—2018年我院兒童保健中心定期體檢的正常兒童210例作對照，剔除早產兒、高危兒及患有其他可影響體格智力發育疾病的患兒。

1.2 CH篩查方法 按《新生兒疾病篩查管理辦法》要求，出生72 h后的新生兒，經充分哺乳后采足跟血3滴，滴于專用濾紙上，自然晾干并密封保存于2～8 ℃冰箱內，5個工作日內由專人遞送到成都市篩查分中心。采用時間分辨免疫熒光法(DELFIA)檢測干血濾紙片中促甲狀腺激素(TSH)。TSH<9 μIU/mL為CH陰性，9～19 μIU/mL為CH可疑陽性，≥20 μIU/mL為CH陽性。結果為CH可疑陽性者召回再取足跟血復查，CH陽性者及兩次檢測結果均為可疑陽性者召回新篩中心門診，化學發光法測靜脈血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)，血清TSH水平增高、血清FT4水平降低診斷為CH[3]。

1.3 CH治療方法 參照2011《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》標準[4]。①治療：確診CH患兒立即口服5～15 μg/(kg·d)左旋甲狀腺素鈉(L-T4，德國默克雅伯公司)，治療目標為TSH降至正常、FT4達正常水平，且無甲亢表現。隨訪期間根據血清TSH、FT4情況調整藥量。如彩超提示無甲狀腺發育異常(甲狀腺發育不良或異位)患兒，正規服藥治療2～3 a，停藥1個月確定是否為暫時性甲減。②隨訪：用藥2周后復查血清TSH、FT3和FT4，一歲以內每3個月隨訪1次，1～3歲每4個月隨訪1次，3歲以上每6個月隨訪1次，藥物劑量改變則1個月復查1次甲功。同時定期監測身高、體質量，在1歲、3歲、6歲進行GESELL測試以評估智力。

1.4 CH患兒智力發育影響因素分析方法 采用蓋澤爾嬰幼兒發展量表(GESELL，包括語言能區、精細動作能區、大運動能區、適應性能區)對CH患兒進行測試，計算智能發育商(DQ值)，DQ平均分值>85分為智力發育完全正常，70～85分為基本正常，<70分為智力發育不良。將CH患兒按DQ平均分值不同分為異常者(7085分)，比較兩者性別(男性記1分，女性記0分)、孕周、產重、生活地區(城市記1分、周邊區縣記2分)、初治藥量、初治日齡、甲狀腺彩超情況[未見異常記1分，長大、血流豐富記2分，發育異常(缺如、偏小、未探及)記3分]、父母學歷(大專以上記1分，初中、高中(含中專)記2分，小學記3分)及初治日齡、治療依從性(年復查次數≥3次記1分，<3次記2分)、FT4初診值、FT4維持水平(高水平記1分，中等水平記2分，低水平記3分)有無差別。

2 結果

2.1 CH篩查情況 2016—2018年成都市總新生兒活產數為723 103例，進行CH篩查710 603例(98.27%)，初篩CH陽性患兒4234例(0.59%)，召回復查4 035例(95.30%)，確診CH患兒253例(0.03%)。確診CH患兒中有2例放棄治療，21例在家長自行選擇的其他醫療機構進行正規治療，15例在治療過程中失訪，余下215例在本中心進行長期隨訪及治療。經過3～5年隨訪觀察，目前72例(33.49%)確定為暫時性甲減，46例(21.40%)為永久性甲減，余下97例(45.11%)仍在繼續觀察。

2.2 CH治療情況 147例(68.37%)患兒在1月齡內開始口服左旋甲狀腺素鈉治療，58例(26.98%)患兒在2～3月齡開始治療，10例(4.65%)在3月齡后開始治療。174例(80.93%)患兒FT4在14 d以內恢復正常，130例(60.47%)患兒TSH在14 d～1個月恢復正常。隨訪獲得體格發育數據215例(男110例，女105例)，與同齡正常兒童對比，發現79.10%的CH患兒達到同齡兒童身高標準，86.52%的CH患兒達到同齡兒童體質量標準(P均>0.05)，詳見表1。獲得GESELL測試結果210例(男110例，女100例)，210例CH患兒中DQ平均分≤70分3例、>70分207例，正常對照兒童分別為1、209例，兩者比較，P均>0.05；210例CH患兒DQ平均分≤85分70例、>85分140例，正常對照兒童分別為45、165例，兩者>85分例數比較，P<0.05。

表1 入選對像不同月齡體質量、身高

2.3 CH患兒智力發育影響因素分析結果 語言能區異常CH患兒性別賦分(0.55±0.49)分、生活地區賦分(1.64±0.48)分、母孕周(38.9±1.49)周、產重(3.20±0.43)kg、初始藥量(7.99±1.31)μg、初治日齡(34.4±26.6)d、甲狀腺彩超賦分(2.10±0.49)分、父親學歷賦分(1.67±0.51)分、父親年齡(30.6±5.52)歲、母親學歷賦分(1.67±0.54)分、母親年齡(28.3±4.98)歲、治療依從性賦分(1.18±0.39)分、FT4初診值(0.50±0.22)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.84±0.52)分，語言能區正常CH患兒分別為(0.48±0.50)分、(1.67±0.47)分、(39.2±1.43)周、(3.30±0.49)kg、(7.73±1.07)μg、(32.1±25.2)d、(1.87±0.54)分、(1.53±0.52)分、(30.3±5.56)歲、(1.61±0.58)分、(28.1±4.32)歲、(1.13±0.34)分、(0.52±0.20)ng/dL、(1.70±0.58)分，兩者父親學歷賦分、甲狀腺彩超賦分比較，P均<0.05。

精細動作能區異常CH患兒性別賦分(0.53±0.50)分、生活地區賦分(1.66±0.48)分、母孕周(39.0±1.51)周、產重(3.23±0.42)kg、初始藥量(7.88±1.50)μg、初治日齡(31.9±26.4)d、甲狀腺彩超賦分(2.11±0.50)分、父親學歷賦分(1.63±0.52)分、父親年齡(30.3±5.34)歲、母親學歷賦分(1.66±0.54)分、母親年齡(28.1±4.44)歲、治療依從性賦分(1.19±0.39)分、FT4初診值(0.49±0.22)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.83±0.58)分，精細動作能區正常CH患兒分別為(0.51±0.50)分、(1.65±0.48)分、(39.1±1.46)周、(3.25±0.44)kg、(7.86±1.27)μg、(33.9±25.7)d、(1.94±0.53)分、(1.60±0.52)分、(30.5±5.62)歲、(1.64±0.57)分、(28.3±4.78)歲、(1.14±0.35)分、(0.52±0.21)ng/dL、(1.57±0.54)分，兩者甲狀腺彩超賦分比較，P<0.05。

大運動能區異常CH患兒性別賦分(0.49±0.50)分、生活地區賦分(1.72±0.45)分、母孕周(38.9±1.56)周、產重(3.21±0.45)kg、初始藥量(8.00±1.23)μg、初治日齡(37.3±34.9)d、甲狀腺彩超賦分(2.07±0.51)分、父親學歷賦分(1.74±0.48)分、父親年齡(30.4±5.71)歲、母親學歷賦分(1.67±0.51)分、母親年齡(28.5±5.28)歲、治療依從性賦分(1.25±0.43)分、FT4初診值(0.47±0.23)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.79±0.52)分，大運動能區正常CH患兒分別為(0.53±0.50)分、(1.62±0.49)分、(39.1±1.44)周、(3.27±0.43)kg、(7.81±1.20)μg、(31.6±21.0)d、(1.96±0.53)分、(1.55±0.53)分、(30.4±5.47)歲、(1.63±0.59)分、(28.1±4.41)歲、(1.12±0.32)分、(0.53±0.21)ng/dL、(1.77±0.56)分，兩者父親學歷賦分、治療依從性賦分比較，P均<0.05。

適應性能區異常CH患兒性別賦分(0.52±0.50)分、生活地區賦分(1.71±0.46)分、母孕周(39.0±1.53)周、產重(3.21±0.41)kg、初始藥量(7.93±1.08)μg、初治日齡(33.1±27.4)d、甲狀腺彩超賦分(2.03±0.52)分、父親學歷賦分(1.68±0.51)分、父親年齡(1.68±0.51)歲、母親學歷賦分(1.72±0.56)分、母親年齡(28.10±5.51)歲、治療依從性賦分(1.19±0.40)分、FT4初診值(0.51±0.22)ng/dL、FT4維持水平賦分(1.80±0.56)分，適應性能區正常CH患兒分別為(0.52±0.50)分、(1.61±0.49)分、(39.1±1.43)周、(3.28±0.45)kg、(7.81±1.30)μg、(33.4±24.7)d、(1.96±0.53)分、(1.55±0.52)分、(1.55±0.52)歲、(1.58±0.56)分、(28.3±3.90)歲、(1.13±0.34)分、(0.51±0.21)ng/dL、(1.75±0.54)分，兩者比較，P均>0.05。

CH智力發育影響因素Logistic分析結果顯示，甲狀腺發育有異常及FT4維持水平賦分低的患兒出現語言發育異常的風險增高，父親學歷賦分極低及依從性不好的患兒出現大運動發育異常的風險增高(P均<0.05)；適應性能區和精細運動能區未發現有統計學意義的影響因素(P均>0.05)。

3 討論

CH是由于各種因素使甲狀腺激素合成障礙、分泌減少，導致患兒生長障礙，智能落后的常見小兒內分泌疾病。由于新生兒期臨床癥狀并不具有特征性或癥狀輕微，故新生兒篩查是全世界公認的早發現、早診斷該病的最有用的方式。CH公認的治療方案是給予左旋甲狀腺素鈉口服替代治療，盡管普遍認為經過積極的藥物治療，CH患兒的智力及運動發育可達到正常，但也有不支持的文獻報道[5-6]。隨著近年CH基因檢測的開展，越來越多的研究發現，不同基因突變位點可能表現為臨床患兒甲狀腺素缺乏程度不同，需要治療的持續時間不同及智力發育預后不同，為CH患兒的治療和干預指出了新的方向[7-10]。CH發病率世界各地報道不一，多在1/4 000。上海新華醫院對142余萬新生兒進行CH篩查，得出該病患病率為1/2 103[11]。其他各地報道顯示，CH發病率為1/1960～1/3 012[12-14]。楊麗涓等[15]發現，四川地區CH發病率為1/2 735，總體來說成都市的CH發病率與四川地區一致，低于全國多數省市，高于世界其他國家。因成都市人口基數大，故CH確診人數并不少,對新生兒進行CH篩查及對確診患者進行規范的診斷、治療及管理意義重大。本研究顯示，710 603例新生兒中初篩CH陽性4 234例，確診CH 253例。215例CH患兒中，205例在3月齡內開始治療；174例患兒FT4在14 d以內恢復正常，130例患兒TSH在1個月以內恢復正常；170例CH患兒身高、186例CH患兒體質量達同齡兒童正常范圍；207例CH患兒GESELL測試DQ平均分>70分，與正常兒童的209例(99.52%)相比無統計學差異；140例CH患兒DQ平均分>85分，與正常兒童的165例(78.57%)相比有統計學差異。上述結果提示，成都市新生兒CH篩查率高，且比較全面而規范；對確診CH患兒進行規范治療和管理后，患兒體格發育及智力發育基本達到正常兒童水平。但是仍有約1/3患兒智力發育水平僅達到基本正常，如何提高這部分患兒的智力預后是我們今后應該關注的問題。

智力發育與許多因素有關，圍產期異常導致大腦發育不成熟是其中之一[16]。甲狀腺發育不好的患兒無論形態、位置異常還是功能異常，都有可能使患兒存在宮內的甲狀腺激素不足的情況，導致胚胎期的腦發育受到影響，因此即使生后甲狀腺功能控制良好，其智力發育與健康同齡兒童仍可能存在一定差距。故甲狀腺發育情況與CH轉歸有關，國內多篇報道均得出類似結論[17-18]。2歲以內特別出生后6個月內是中樞神經發育最迅速、可塑性最強、代償能力最好的關鍵期。若此時給予良性刺激，可促進腦結構和功能的代償，包括軸突繞道投射、樹突不尋常分叉，產生非常規的神經突觸[19]等。鮑毓等[20]發現，CH患兒通過3～12個月的康復訓練，患兒運動和智力發育均較對照組有提高。建議今后對于甲狀腺發育異常的CH患兒在6個月以前開始加入康復訓練，改善患兒的智力發育預后。智力發育是由生物學因素、行為特征和家庭環境質量相互作用決定的，前者不隨主觀意志為轉移，而后天環境和教育條件是可以創造的。父親的學歷往往與家庭的整體文化水平，經濟收入及家庭對子代教育的重視程度有直接關系，文化水平相對較低的家庭可能對醫生對疾病相對專業的介紹難以理解和接受，導致家長對CH的診治不重視或延誤甚至放棄，降低治療的依從性，同時也可能忽略對CH患兒的早期教育。雖然CH的藥物替代治療費用低廉，但每年3～4次的定期復查仍會產生一定的檢驗費用和交通費用成本，對于居住地較偏遠，交通不便的家庭也可能會降低依從性，如果是經濟困難的家庭影響則更大。關于這一點國內其他學者也有同樣的發現[21]。成都市有非常完善的新篩管理網絡，除了篩查中心有專職的兒科醫生定期看診以外，轄區內每個區市縣均設置了篩查管理辦公室及專職的管理人員，今后應充分發揮這些基層工作人員的作用，加強對父母學歷較低的重點CH家庭進行CH衛生知識的宣傳教育，幫助家長培養良好的情緒和戰勝疾病的信心,使家長理解后天教育的重要性，督促其按時進行復查隨訪。FT4的維持水平主要與患兒口服的FT4劑量有關，劑量大血清FT4水平就高。目前各地使用的實際治療方案有兩種：標準劑量5～10 μg/(kg·d)和大劑量10～15 μg/(kg·d),有學者認為8～10 μg/(kg·d)的劑量可以改善認知和學習能力[22]，本次研究結論與之相符。今后隨訪過程中，應積極調整藥量，使FT4水平維持在中高水平。本次進行多因素回歸分析時適應性能區和精細運動能區未發現有統計學意義的影響因素，可能與納入研究的病例數不足或者尚有未納入研究的其他影響因素存在，在今后的研究中可進一步完善。

總之，成都市CH篩查工作比較全面而規范，對確診患兒進行規范的治療和管理，使絕大部分確診患兒的體格及智力運動發育達到同齡兒童水平。但成都市至今仍未開展CH患兒的基因檢測，不利于明確該病病因，指導臨床治療及指導CH家庭生育二胎，應盡快開展。今后對于甲狀腺發育異常的CH患兒應進行早期康復訓練；對父親學歷低及治療依從性差的CH 患兒應聯合基層篩查管理人員共同進行疾病的診治常識的宣傳教育，提高其依從性。