子癇前期孕婦孕早期、孕中期血清25(OH)D3水平變化及其意義

朱飛龍，陳慧芬，張軍，吳瑛婷，劉媛

同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040

子癇前期(PE)是一種多系統疾病，以高血壓、蛋白尿、腎臟、肝臟和神經受累為特征[1]。重度子癇前期(SPE)甚至可導致孕婦肝臟、腎臟、大腦和凝血系統出現問題，胎兒存在發育不良、早產、圍產期死亡等不良結局的風險，是造成孕產婦及新生兒患病率、病死率升高的主要原因之一[2]，終止妊娠是惟一已知的治療SPE的有效方法。PE臨床表現通常出現在妊娠晚期，潛在的致病機制可能更早發生，但由于發病機制和病因學至今尚未闡明，防治存在一定難度。近年來，孕婦維生素D狀態在PE病理生理發展中的作用越來越受到關注。維生素D可能促進母體和胎兒對感染的先天反應，同時防止過度炎癥反應，這對維持正常妊娠非常重要[3]。維生素D也被認為可能有助于胎兒的免疫，并減少早期生命中的過敏反應[4]。流行病學研究顯示，PE與母體維生素D降低有關，孕中期維生素D水平低的孕婦患PE風險更大[5-6]。25(OH)D3在血清中高度穩定，半衰期約為3周，因此被認為是指示人體維生素D水平狀況的準確血清生物標志物[7]。本研究觀察了PE孕婦不同孕期血清25-羥基維生素D[25(OH)D3]水平變化，并探討其意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年6月上海市第一婦嬰保健院建卡產檢并住院分娩的孕婦962例。納入標準：①無流產史，自然受孕的單胎初產婦；②均進行血清25(OH)D3水平檢測；③均在我院定期產檢及分娩；④有完整的臨床資料；⑤無吸煙、酗酒等不良嗜好。排除標準：慢性高血壓、糖尿病、腎病、腎炎、狼瘡等妊娠合并癥。入選對象中PE孕婦462例，診斷標準：根據美國婦產科醫師學會(ACOG)《妊娠期高血壓和子癇前期指南2019版》：①血壓：孕前血壓正常，孕20周后出現收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，2次測量血壓至少間隔4 h；收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg。②尿蛋白：24 h尿蛋白>300 mg；蛋白/肌酐≥0.3；尿常規蛋白++及以上。③尿蛋白陰性情況下符合以下新發的表現：a.血小板減少：血小板計數<100×109/L；b.腎功能不全：血清肌酐>97 μmol/L或高于正常上限2倍，排除其他腎臟疾病；c.肝功能受損：轉氨酶高于正常上限2倍；d.肺水腫；e.新發頭痛，普通藥物治療不緩解，排除其他原因或視物模糊[8]。PE中SPE孕婦335例(重度組)，年齡18～34(28.5±2.5)歲，BMI[9]<18.5 kg/m228例、18.5～24.9 kg/m2241例、>24.9 kg/m266例；非重度子癇前期孕婦127例(非重度組)，年齡23～43(31.5±2.5)歲，BMI<18.5 kg/m217例、18.5～24.9 kg/m283例、>24.9 kg/m227例。同期健康體檢孕婦500例(對照組)，年齡19～43(29.5±1.5)歲，BMI<18.5 kg/m248例、18.5～24.9 kg/m2365例、>24.9 kg/m287例。

1.2 血清25(OH)D3檢測方法 孕早期(14周)、孕中期(28周)非空腹靜脈取血各2～3 mL，靜置1 h，以3 500 r/min的速度離心10 min，取上清液(血清)，移入EP管中，-80 ℃冰箱凍存備用。采用25(OH)D3測定試劑盒(ARCHITECT)在美國ARCHITECT i2000化學發光免疫分析儀上進行檢測，質控采用RANDOX免疫質控品。25(OH)D3正常值參考范圍23.75～138.75 nmol/L，是ARCHITECT公司根據臨床和實驗室標準研究所(CLSI)的方案C28-A320進行的。根據美國制定的維生素D缺乏判斷標準，25(OH)D3<50 nmol/L為維生素D缺乏[10]。

2 結果

2.1 各組不同孕期25(OH)D3水平比較 不同孕期25(OH)D3水平比較見表1。

表1 各組不同孕期25(OH)D3水平比較

2.2 各組不同孕期維生素D缺乏情況比較 重度組、非重度組、對照組孕早期25(OH)D3缺乏分別為205例(61.2%)、68例(53.5%)、225例(45%)，孕中期25(OH)D3缺乏分別為208例(62.1%)、79例(62.2%)、193例(38.6%)，重度組、非重度組分別與對照組比較，P均<0.05。

3 討論

SPE會導致圍生兒病死率高，NICU入住率高，并伴有較多的并發癥，嚴重威脅母嬰健康和生命[11]。Arun估計PE的發病率在全世界所有妊娠中高達8%，是孕產婦和圍產期發病率和病死率的主要原因[12]。一項Meta分析指出，懷孕期間缺乏維生素D會增加病理性懷孕的風險，包括增加PE(2.09)、早產(1.58)和低出生體質量(1.52)的風險[13]。研究顯示，妊娠23～28周的孕婦維生素D缺乏與SPE有關，維生素D缺乏孕婦患SPE幾率增加3倍以上[14]。臨床上將血壓和24 h尿蛋白定量作為PE的金標準，然而24 h尿蛋白定量檢測繁瑣、耗時長、準確性欠佳、患者依從性差等諸多缺點，血壓測量影響因素也過多，所以尋找有效、穩定、實用的預測指標顯得尤為重要。

維生素D是一種促性腺激素，已知在許多生理過程中起重要作用，如調節細胞增殖和分化過程、免疫調節、血管生物學和胎盤代謝和功能[15]。本研究顯示，重度組孕早期血清25(OH)D3水平低于對照組，重度組和非重度組孕中期血清25(OH)D3水平均低于對照組，由此可見，25(OH)D3的降低在孕早期可作為SPE的獨立危險因素，在孕中期可作為PE的獨立危險因素。本研究還顯示，與同組孕早期比較，重度組孕中期25(OH)D3水平升高，非重度組孕中期25(OH)D3水平降低，提示孕早期(14周)和孕中期(28周)測得的25羥基維生素D水平對于PE發病都有獨立意義，所以建議孕早期開始及時檢測25(OH)D3。本文結果顯示，與對照組比較，重度組和非重度組孕早期、孕中期25(OH)D3缺乏率高，提示孕婦孕期維生素D降低可能與PE的風險增加有關，PE婦女血清25(OH)D3水平降低在PE發病機制中存在一定作用。

雖然維生素D導致PE的具體發病機制仍需要進一步研究來確認，但是臨床可對維生素D缺乏進行早期篩查與發現，及時通過改善孕婦生活方式及飲食進行預防[16]。一項Meta分析表明，補充維生素D可以降低PE的風險[17],懷孕期間補充維生素D有助于提高孕婦體內維生素D的水平，但是關于降低PE風險的劑量的證據有限[18]，而且到目前為止還沒有關于單獨服用維生素D與PE風險的隨機對照試驗的文章發表，所以在孕期補充維生素D的方式跟劑量還有待進一步研究。

總之，孕婦血清25(OH)D3水平降低與PE發病具有密切聯系，一定程度上可作為PE發生的預測指標，在孕早期和孕中期檢測血清25(OH)D3水平可能對于SPE都有一定預測作用；在孕中期甚至對非重度子癇前期也具有一定預測作用。