槲寄生的藥學研究進展

秦肖含，王玉珍通信作者，彭紀云，張佩彥

(1.華北理工大學研究生院，河北 唐山 063000；2.河北省人民醫院，河北 石家莊 050000)

0 引言

槲寄生作為我國傳統中藥已有悠久的歷史，以干燥的帶葉莖枝入藥，又名北寄生、冬青、桑寄生、柳寄生、黃寄生等，是桑寄生科植物槲寄生的干燥帶葉莖枝。其始載于《神農本草經》，被列為上品，始稱桑寄生[1]。從《名醫別錄》到《本草綱目》關于桑寄生的記載大都指槲寄生，直至1918 年《植物學大辭典》的頒布，槲寄生才代替原有的桑寄生被醫學界廣泛使用。從中醫角度講，槲寄生味苦、平，歸肝、腎經，具有補肝腎，強筋骨，祛風活絡，解毒消癰等功效，《神農本草經》言其：“主腰痛，小兒背強，癰腫，安胎，充肌膚，堅發、齒，長須眉”；《日華子本草》言其：“助筋骨，益血脈”；《生草藥性備要》言其：“消熱，滋補，追風。養血散熱，作茶飲，舒筋活絡”。由此可見，槲寄生在補肝腎，強筋骨，祛風濕，通經絡，消癰解毒，益血等方面頗有驗效；從西醫角度講，槲寄生可以在抗腫瘤、降壓、改善心功能、抗氧化、抗病毒、調節免疫等方面發揮作用[2]。本文即從槲寄生的藥理作用等方面的研究進展進行綜述，以期為槲寄生的研究開發及更廣泛的應用于臨床提供參考，從而饗享同道。

1 抗腫瘤作用

現代藥理學研究表明，槲寄生具有抗腫瘤作用。馬英麗[3]等研究發現，用0.3mg/mL 的北寄生提取物處理人肝癌HePG2細胞24 小時，可觀測到細胞的增殖受到明顯抑制，處理48小時，可以通過流式細胞儀檢測細胞凋亡率24.7%。Blonski等[4]發現槲寄生與惡性腫瘤細胞表面的糖配體結合率高達92.5%，除了可以誘導惡性腫瘤細胞凋亡，亦可作為其他抗腫瘤藥物的靶向性運載工具，可以最大限度地減少周圍正常組織的損傷，以達到局部殺滅的目的，從而大大提高抗癌藥物的有效率。槲寄生還能通過抑制端粒酶的活性以抗癌，端粒酶與引起腫瘤細胞凋亡的相關基因關系密切，它可以在腫瘤細胞中廣泛表達，是目前已知比較常見的惡性腫瘤分子標記物，它具有逆轉錄酶的活性，能以自身RNA 為模板，不斷合成新的端粒序列，從而獲得無限增殖的能力所以端粒酶的激活是惡性腫瘤細胞永生化的必需條件[5]。劉樹紅[6]等研究發現槲寄生可以通過抑制端粒酶的活性，可以在關鍵點上遏制的惡性腫瘤的無限復制增生。王鵬雁[7]等研究發現槲寄生也可以通過將細胞阻滯在DNA 合成前期引起細胞增生受阻，從而使細胞凋亡。它還可以抑制腫瘤細胞的細胞周期，通過抑制蛋白質合成或抑制DNA 合成而阻滯DNA 復制期的細胞進入DNA 復制后期和分裂期，從而減少細胞的有絲分裂，使DNA復制前期細胞百分比下降，細胞增殖受到抑制，通過抑制癌細胞的數量，而控制癌病的發展。文朝陽[8]等研究發現，用槲寄生總堿治療用黃曲霉毒素B1 誘發的大鼠癌前病變模型4 周，觀察到肝臟組織中血清GGT 的陽性率明顯下降，黃曲霉毒素B1 是最強化學致癌物之一，被作用于肝臟，會引起血液中很多的酶，尤其是同工酶的活性發生改變。而槲寄生總堿可通過調節同工酶的表達干預癌前病變的發生和發展。孫景林[9]等研究發現，用不同濃度的viscotoxinsB2 作用于腫瘤細胞，則可以得到生長抑制曲線，并且求出了ROS 細胞的50%抑制濃度。槲寄生素可有效抑制人骨肉瘤U20S 細胞增殖和侵襲、促進凋亡，通過抑制PI3K/AKT/mTOR 通路中相關基因和蛋白發揮調控作用[10]。綜上可見，槲寄生可以多途徑的對腫瘤細胞起到抑制作用。

2 降壓

一系列研究表明，槲寄生具有降壓作用。研究發現，黃果槲寄生鮮葉的乙醇提取物以生理鹽水配成10%的溶液，按照1 mL /kg 給犬、兔靜脈注射，可使其血壓平均下降32%，維持3 min，腹腔按照5 mL /kg 注射，降壓作用維持1 h 以上[11]。黃志新[12]等研究發現，槲寄生、鉤藤、杜仲三味中藥不同配伍有較好的降壓作用，槲寄生短時降壓成分為膽堿、乙酰膽堿、丙酰膽堿，持久性降壓成分為槲寄生毒肽(非純品)，具有中樞性作用，槲寄生能改變腦啡肽含量。目前能改變腦啡肽含量的中藥極少見報道，而槲寄生便是其中之一。槲寄生濃縮煎液對醋酸脫氧皮質酮(DOVA)鹽性高血壓大鼠的降壓作用顯著，對參與高血壓發病機理的中樞腦啡肽系統的異常改變有雙向調節作用。Rodriguez[13]等研究，槲寄生乙醇粗提物對灌注大鼠主動脈環血管舒縮反應的影響，低質量濃度的槲寄生提取物可以使2 種主動脈環產生輕微緊張，而增加的張力稍比在未受損內皮細胞的動脈環壓力大一些。槲寄生提取物在高質量濃度時可以劑量依賴性地舒張苯腎上腺素引起的主動脈收縮。發現槲寄生乙醇提取物主要是誘導內皮依賴性的舒張作用，而這種作用似乎是通過NO 的合成和釋放來調節的。然目前槲寄生的降壓作用機制現尚不明確，可能由于抑制延腦的血管運動中樞引起，也可能作用于循環系統的內感受器而反射性地抑制血管收縮中樞所致，需要更進一步的研究探索。

3 改善心功能

槲寄生在增加冠脈流量、改善冠脈循環、增強心臟收縮力、降低心肌耗氧、防治心肌梗死、抗心律失常等方面都有一定的作用。研究發現，槲寄生無論對整體動物還是離體心臟，無論對正常還是顫動心臟都有增加冠脈流量，改善冠脈循環的作用，槲寄生治療心絞痛的主要有效成分為黃酮和雙氫黃酮類化合物，25 ～50 mg 總黃酮即有持續擴冠及強心作用。樸賢美等[14]以減少脂質過氧化物的形成，保證機體免受過氧化損傷，血清中超氧化物歧化酶(SOD)含量的增高，可以增強自由基清除系統的功能，起到保護缺血缺氧心肌細胞的作用。黃志勇等[15]研究表明槲寄生黃酮苷對大鼠心律失常有一定的拮抗作用，可能是抗心律失常的作用機制之一。另有報道，槲寄生治療心律失常以陣發性房顫和室性早搏療效最佳，尤其對心肌梗塞引起的心律失常效果更佳，總有效率達75%，對心肌炎后遺癥引起的心律失常亦有一定療效，有效率為71.4%，對冠心病、心絞痛引起的心律失常效果稍差，有效率為57.1%[11]。Guan 等[16]發現槲寄生抗血小板聚集的有效成分是二氫黃酮類化合物高圣草素-7- O-β-D-葡萄糖苷(HG)，HG 具有抑制血小板活化因子(PAF)誘導血小板聚集的作用。槲寄生水提取物及乙酸乙酯提取物均有拮抗PAF 的作用。因而表明HG 是槲寄生抗PAF 的有效活性成分。槲寄生可以抑制血小板聚集，抗血栓形成，改善微循環。欒海蓉[17]等研究發現，槲寄生、RIPOC 均可改善心梗大鼠心功能，逆轉心肌肥厚和改善心肌氧化應激反應，且槲寄生聯合RIPOC 改善心肌氧化應激反應效果更加顯著，兩者可以協同保護缺血性心臟，值得推廣。馬俊杰[18]研究發現，槲寄生能夠明顯減少VP 發生數延長VP、VT、VF 的發生時間，縮短心律失常持續時間及降低心率變化幅度。由上可見，槲寄生在改善心功能方面有很多面的作用。

4 抗氧化、抗病毒

槲寄生還具有抗氧化、抗衰老、抗病毒、抗菌等作用。葉文斌[19]等研究發現，黃果槲寄生果實多糖可通過提高抗氧化酶活性，清除氧自由基減輕膜脂質過氧化反應，對肝細胞起到保護作用。林蕾[20]等研究發現，槲寄生凝集素具有抑制HCT116 細胞的COX-2 基因轉錄、蛋白表達和功能活性等作用，在一定濃度(0.1～mg L)和時間范圍(3～24 h)內，表現出時效與量效關系。宰學明等[21]分別測定了槲寄生葉、莖、果中的SOD、CAT、過氧化物酶(POD)、GSH-Px 等抗氧化酶的活性，GSH、綠原酸、類黃酮等小分子抗氧化物質的含量以及總抗氧化能力。結果表明槲寄生所含抗氧化活性物質種類多，數量大，具很強的抗氧化能力，尤以葉為最。Gallagher 等[22]研究進一步表明，槲寄生提取液可以通過自由基代謝而發揮抗衰老作用。王俊等[23]通過實驗表明，槲寄生的水提取物有效好的抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用，主要是里面的凝聚素懈寄生毒肽發揮主要的作用。此外，與槲寄生同科的桑寄生乙醇提取物具有較好的抗柯薩病毒B3(CVB3)作用，槲寄生的提取物具有抗真菌的作用，還發現槲寄生還具有抗驚厥作用。由上可見，槲寄生對微生物具有一定的抵抗作用，還可以減緩生物氧化衰老過程。

5 調節免疫

槲寄生提取物在某種條件下可作為生物反應調節劑，刺激免疫系統的幾乎所有細胞成分，包括那些直接參與破壞腫瘤細胞的成分。槲寄生中的磷脂成分可促進機體免疫功能，增強人體淋巴細胞DNA 的合成功能，增高血細胞白量，降低膽固醇和抗脂肪肝，磷脂的這些作用與槲寄生補肝益腎、強筋壯骨、養血滋脈的功效和免疫藥理作用是相一致的，因而可以認為磷脂成分是槲寄生補益功效的主要物質基礎之一[24]。免疫實驗表明，槲寄生是有效的免疫佐劑，可增強細胞免疫和體液免疫反應，槲寄生可以活化γδ+ T 細胞使其釋放IL-2、IFN-γ、TNF-α 等細胞因子，發揮免疫調節和介導炎癥反應[25]。靜脈滴注槲寄生有多種免疫調節作用，例如嗜中性粒細胞增多，粒細胞吞噬活性增強和NK 細胞增多。NK 細胞在抗腫瘤免疫中起著重要作用，因為它們介導腫瘤細胞的消除并調節適應性免疫。槲寄生可增強外周NK 細胞的功能，激發外周血巨噬細胞活性及造血母細胞活性，誘導體內自由基的清除。在對培養的腫瘤細胞的研究過程中[26]發現，槲寄生通過增強樹突狀細胞的成熟性表現出免疫調節特性，使用人樹突狀細胞進行的體外研究顯示，槲寄生對人樹突狀細胞具有誘導成熟的作用。由上可見，槲寄生對細胞免疫和體液免疫也有促進作用。

6 結論

槲寄生作為一種常用中藥，具有抗腫瘤、改善心血管功能、增強免疫調節、抗氧化、抗衰老、抗病毒等藥理作用。是一種極具開發價值的中藥。然雖我國槲寄生，藥用資源豐富，相關研究卻較之歐洲國家少之又少，因此如何高效合理的提取槲寄生相關化學成分，并明確其作用于人體的吸收、分布、代謝及毒理等機制，加強生物技術其相關制劑的制備，使槲寄生資源得到持續、更廣泛、更充分的利用。是當前我國科研人員，需要認真探索的問題。