糖尿病視網膜病變相關危險因素的研究進展

湯瀚文，鄭燕林

(1.成都中醫藥大學，四川 成都610072；2.成都中醫藥大學附屬醫院眼科，四川 成都 610072)

0 引言

隨著我國經濟快速增長、人們生活方式及理念的改變，糖尿病患者逐年遞增。據國際糖尿病聯盟(InternationalDiabetes Federation，IDF) 2019 年最新的統計，全球的糖尿病患病率9.3%(4.63 億人)，中國20-79 歲糖尿病患者最多，高達1.16億[1]。糖尿病可導致多種并發癥，其中DR 是導致患者視力減退甚至失明的主要原因，大大降低了患者的生存質量。DR的發病機制很復雜，是多因素共同參與、相互作用的結果，國內外諸多研究表明其與糖尿病病程、血糖、血壓及血脂水平、腎功能等多種因素密切相關。因此，本文就DR 發病相關危險因素研究進展做一個綜述，以期為早期預防和控制DR 的發生與發展提供一定的臨床指導。

1 與糖尿病相關的危險因素

1.1 血糖與糖化血紅蛋白

目前的研究普遍顯示，血糖、糖化血紅蛋白(HbAlc)水平與DR 的發生發展存在密切的關系，是DR 的最主要危險因素之一[2]。空腹血糖可作為衡量血糖控制質量的瞬時指標，糖化血紅蛋白可作為反映測定前4-8 周長期血糖控制質量的指標。高血糖可導致毛細血管的周細胞和內皮細胞損害，增加血管通透性，進而激活多種作用機制引起DR 的進展。在一項對1768 名2 型糖尿病病人的研究中發現，HbA1c 水平每升高1%，2 型糖尿病(diabetesmellitus type 2，T2DM)青年患者發生DR 的風險則增加30%[3]。另外，既往在關于DR 危險因素研究中，對低血糖癥狀或者血糖穩定性研究甚少，目前有研究發現，有低血糖癥狀的患者DR 發病率高于無低血糖癥狀的患者[4]。因此，將血糖控制在一定范圍內，并對有低血糖癥狀的患者在可能存在的DR 給予更多的關注，可有效延緩糖尿病患者DR 的發生和進展。

1.2 糖尿病病程

糖尿病病程為DR 的主要危險因素是眾多研究和指南中明確確認的[5-6]。大量臨床研究指出，隨著糖尿病病程的延長，DR 的發生率隨之提升[7-10]。陳怡[11]等對溫州市864 名糖尿病病人做出研究表示，糖尿病病程＜5 年、5～15 年、≥15 年的DR 發生率分別為12.2%、36.7%、63.8%。糖尿病病程是DR的最重要的危險因素，但是因為病程是無法預防的危險因素，因此糖尿病病人需要定期眼科隨訪，對DR 早發現、早治療。

1.3 糖尿病發病年齡

眾多研究資料均表明糖尿病發病年齡DR 的發生和發展之間關系密切，發病年齡越小，更容易發生DR。Wong[12]等對1476 名T2DM 進行調查發現，在平均Hbalc＞9%的人群中觀察到，糖尿病診斷年齡分別＜45、45-55 和＞55 歲的視網膜病變發生率分別為16.6%、7.5%和2.7%)，年輕發病患者的DR 發生風險明顯高于年長患者。郝兆虎等[13]研究在校正了糖尿病病程等因素后，發現40 歲以前發病的糖尿病患者的DR 發生率明顯偏高。所以，糖尿病發病年齡小患者更應該及早進行DR 篩査與防治，甚至對年輕個體可能需要更嚴格的代謝靶標。

1.4 是否使用胰島素

目前對于胰島素使用是否是DR 危險因素仍存在爭議。國內外研究顯示，胰島素可以通過破壞血-視網膜屏障、促進新生血管的形成、促進細胞增殖、及氧化應激等多種途徑，促進DR 的發生和發展[14-15]，而部分研究則認為使用胰島素可以通過控制和維持血糖平穩，從而對DR 起到保護作用[16]。在國內龔瑩瑩[17]等最新研究顯示胰島素的使用是影響DR發生的獨立危險因素。使用胰島素的患者相較于不使用胰島素者，其發生DR 的危險度擴大為2.744 倍。蘇嬌[18]等研究顯示，如果血糖控制良好，胰島素用量與DR 嚴重程度呈正相關，建議糖尿病患者胰島素用量控制在37.5U/d 以下。

2 實驗室指標

2.1 高血壓

大量研究[19]表明血壓是DR 的獨立危險因素。高血壓促使視網膜微細血管動脈硬化，加重局部供血、供氧出現嚴重問題，從而加重引起視網膜病變。Hayes 等[20-21]研究報道糖尿病患者收縮壓每超過正常指標10mmHg，其DR 發病風險也增長10%以上。在已并發DR 期間，血壓升高也將進一步加速其發展。王涵[22]等研究結果也與Hayes 相一致，顯示DR患者收縮壓明顯高于未發生DR 病變者?；谥T多臨床研究數據，中國及美國糖尿病指南均指出嚴格控制高血壓對DR的控制是至關重要的[5-6]，大多數指南推薦T2DM 患者的血壓控制目標在130 /80mm Hg 以下。

2.2 腎功能

DR 和糖尿病腎病同為糖尿病微血管并發癥，二者存在相似的多元醇通路活化、氧化應激、血流動力學改變等發病機制，在臨床常同存或先后出現[23]。目前用于診斷糖尿病腎病的臨床檢查及指標較多，如微量蛋白尿、肌酐、24 h 尿白蛋白定量等反映腎功能，其中公認為尿微量白蛋白是早期診斷糖尿病腎病的金標準。李斌等[24]通過對567 例T2DM 患者的研究顯示，T2DM 患者DR 尿微量白蛋白呈顯著正相關。因此臨床工作中如果糖尿病患者尿液中檢測出微量白蛋白，應注意進一步篩查是否合并眼底病變，以便早期發現DR，從而及時采取治療措施防治DR 的發生發展[25]。

2.3 脂代謝異常

目前臨床研究普遍顯示[26]，脂代謝異常( 血清膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)水平的升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平的降低)與糖尿病患者發生DR 的風險增加密切相關。最新的一項意大利多中心、橫斷面研究顯示[27]，HDL-C 的與DR 存在U 型關聯，是T2DM患者發生DR 的獨立危險因素。另外在一項13 個國家/地區進行的病例對照研究中，在良好控制LDL-C 的患者中，DR 與TG 升高和LDL-C 水平相關[28]。多項研究表明[29]，推薦使用降脂藥物如他汀類及貝特類減少或推遲DR 的發生率，其作用機制可能是抑制活性氧自由基、炎性因子的相互作用，阻止氧化應激通路等減輕DR[30]，但并未十分明確。

2.4 高尿酸血癥

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝障礙性疾病，其發生的病理基礎是由于尿酸排泄減少，尿酸合成增加，或這2 種機制的混合所致。侯琳[31]等對389 例T2DM 病人進行回顧性分析，根據尿酸的四分位數進行分組，Q1、Q2、Q3 及Q4 四組DR 患病率分別為：26.23%、36.00%、49.98%、55.64%，提示隨著尿酸水平的升高，DR 患病率逐漸升高，趨勢具有統計學意義。Liang等[32]橫斷面研究，均應證了高尿酸血癥是DR 重要危險因素，其尿酸水平升高和DR 的嚴重程度正相關，結果同侯琳相一致。因此，定期監測尿酸水平以及降尿酸治療可能有助于預防和延緩DR，為DR 的防治提供一條新的思路。

3 與生活習慣等相關的危險因素

3.1 吸煙

吸煙有害身心健康，是心腦血管、惡性腫瘤、呼吸系統疾病等的重要危險因素。有研究表明吸煙會引起糖尿病的發生[33]，但目前對吸煙是否是DR 的危險因素還存在爭議。香煙燃燒時釋放出尼古丁、一氧化碳和某些血管活性物質等可使血管收縮、血小板聚集性升高，內皮功能障礙，易于血栓形成，加重眼部組織缺血缺氧，另外有害物質還可導致脈絡膜血流減少和視網膜動脈硬化，使視網膜發生缺血[34]。王國平[35]等研究顯示吸煙者DR 發病率顯著高于不吸煙者，提示吸煙為DR 的危險因素。但張揚[36]等通過研究600 多例T2DM 患者DR 發生風險的危險因素，顯示吸煙與DR 的低風險有關，可減低DR 發病的風險。雖然目前對吸煙是否是DR 危險因素不十分確定，但是無論是從預防糖尿病、糖尿病視網膜等并發癥，還是心腦血管疾病等多種全身疾病的角度上看，我們都應該重視吸煙的危害，必須對早期預防糖尿病加以關注并勸誡吸煙[37]。

3.2 飲酒

目前對于探究DR 與飲酒間關系的研究較少。有研究[38]表示飲酒的劑量與糖尿病的發生及胰島素抵抗呈“U”或“J”相關，即適量飲酒可提高胰島素敏感性，減少2 型糖尿病的發生率，而大劑量飲酒可增加胰島素抵抗，增加2 型糖尿病的發生率。早在1986 年的研究同樣證實[39]，大劑量酒精是引起DR 惡化的危險因素。但Lee 研究認為[40]，任何類型的飲酒與DR 發生或發展的風險之間都沒有關聯。在一項針對2型糖尿病患者關于評估各種酒精飲料的研究中，我們發現適度飲用葡萄酒、香檳和強化葡萄酒等可以減少DR[41]。可見，飲酒與DR 的關系尚存在爭議，多少含量酒精、哪種類型酒品對于DR 的發生及發展是獲益目前尚未明確。因此應該教育DR 病人避免酗酒，保持健康的生活方式。

3.3 打鼾

打鼾，醫學上稱之“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)”。在每晚7h 睡眠過程中呼吸暫停以及低通氣反復發作大于30 次，或呼吸暫停及低通氣指數(apnea hyperpnoea index，AHI) ≥5次/h。長時間打鼾使人體慢性間歇性缺氧，引起血流動力學改變、神經體液調節功能紊亂、氧化應激與炎癥反應等，導致DR 發病風險升高。目前國內外有報道打鼾為DR 的危險因素，但尚沒有確切證據證明對于OSAHS 與DR 發展過程是否相關[35,42]，我們也要對睡眠障礙類疾病更多的關注，治療鼾癥。

3.4 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(non-fatty liver disease，NAFLD)與2 型糖尿病有著共同的發病機制，是一種與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和遺傳易感性等密切相關的應激代謝性肝損傷[43]。有研究表明NAFLD 是DR 的獨立危險因素[44]。相反，一項韓國的報告證明了NAFLD 與T2DM 并發癥(包含DR)之間存在負相關關系[45]。雖然無法確定DR 與NAFLD是否有直接關系，但是不健康的飲食和久坐會導致T2DM 和NAFLD 的發病率升高[46,47]，因此健康飲食和有氧運動也應該被提倡成為降低NAFLD 患者脂肪含量和預防糖尿病發生發展的生活方式。

綜上所述，2 型糖尿病患者并發DR 可控的危險因素有血糖控制情況、血壓、腎功能、是否使用胰島素、脂代謝、高尿酸、吸煙、飲酒、BMI 等，多因素干預措施在降低DR 發生風險方面的效果顯著優于單純血壓、血糖或飲食等的干預措施[48]。我們應加強對2 型糖尿病患者的溝通與個性化管理，多因素干預共同降低其發生DR 的風險及其發展。另外，2 型糖尿病患者早期并發DR 不可控的危險因素有發病年齡、病程、糖尿病家族史等，針對有糖尿病的患者，應加強健康教育，定期篩查，一經診斷即應該進行首次的全面眼科檢查。同時對于已經診斷DR 的患者，更要加強對其的健康宣教。因為經濟水平及健康觀念等原因，臨床上眾多病人明知自己患有糖尿病視網膜病病變，仍然不定期復查治療。這種隨訪不依從性也是一項非常重要的危險因素，對于DR 的診療尤為重要，因為當患者出現視力改變時，DR 往往已經發展為嚴重階段，此時治療效果差，難以改變最終結局[49]。本文通過探究DR 的相關危險因素，期望可以為防治DR 提供理論依據，有效地降低DR 的發病率及延緩疾病進展，提高糖尿病患者的生活水平。