微炎癥在維持性血液透析中的作用及研究進(jìn)展

高亞洲，畢慧欣

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000)

0 引言

目前，處于終末期腎病的患者常采用維持性血液透析(maintain hemodialysis，MHD)作為其最常用的替代療法。微炎癥狀態(tài)作為在MHD 患者體內(nèi)普遍存在的輕微炎癥反應(yīng)，它的特點(diǎn)如下：炎癥中心促進(jìn)炎癥性細(xì)胞因子的釋放，炎癥發(fā)生緩慢并且持續(xù)存在，與MHD 患者的感染、動(dòng)脈粥樣硬化、營(yíng)養(yǎng)不良等病變有密切的聯(lián)系[1]。微炎癥狀態(tài)在很大程度上影響著MHD 患者的生活質(zhì)量和疾病的預(yù)后。本文通過深入探討微炎癥狀態(tài)，對(duì)慢性腎衰患者的微炎癥狀態(tài)研究概況作如下綜述。

目前有大量針對(duì)MHD 患者的相關(guān)研究，研究結(jié)果證實(shí)微炎癥狀態(tài)普遍存在于透析患者中，并且這種微炎癥狀態(tài)是一種免疫狀態(tài)，具有隱匿性和持續(xù)性的特點(diǎn)[2]。與MHD 患者預(yù)后密切相關(guān)，與此同時(shí)也嚴(yán)重影響著患者的病死率。有多種因素均可使患者產(chǎn)生誘發(fā)性微炎癥反應(yīng)，例如積聚在腎衰患者體內(nèi)的糖基化毒素、透析液被污染、保護(hù)機(jī)制如抗氧化損傷減弱、容量負(fù)荷過高、慢性心衰、相容性，透析通路被感染等等。

1 微炎癥狀態(tài)的概念

微炎癥狀態(tài)為慢性非顯性的炎癥狀態(tài)，由感染非病原微生物而引起，循環(huán)系統(tǒng)中的炎癥性蛋白和炎性細(xì)胞因子的升高從而導(dǎo)致各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。有持續(xù)性和相對(duì)隱匿性的特點(diǎn)，實(shí)質(zhì)是人體的自身免疫性反應(yīng)。目前以炎癥因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素家族(interleukin，IL-1、IL-6、IL-8)與急性時(shí)相反應(yīng)蛋白C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)作為檢測(cè)微炎癥反應(yīng)狀態(tài)的客觀、敏感的有效指標(biāo)。在微生物、免疫復(fù)合物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)和補(bǔ)體等因素的刺激下，MHD 患者的單核巨噬細(xì)胞被激活，釋放以TNF-α 和CRP 為主的各種細(xì)胞因子以促進(jìn)炎癥的發(fā)生，并且使輕微炎癥反應(yīng)持續(xù)存在。該微炎癥狀態(tài)能導(dǎo)致患終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化和血管的鈣化，進(jìn)而發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良而使貧血加重等，介導(dǎo)體內(nèi)炎癥發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷多器官和組織[3]。

2 炎癥因子與微炎癥

炎癥因子是一類多肽，該類多肽通過自分泌和旁分泌等途徑發(fā)揮各種生物學(xué)效應(yīng)如抗感染、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和抗腫瘤。白介素、CRP、腫瘤壞死因子(TNF)、補(bǔ)體C、纖維蛋白原等因子參與了微炎癥狀態(tài)的形成。目前，對(duì)于血透患者而言，CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥性因子研究較多[4]。

2.1 C-反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP 是一種環(huán)狀五聚體，是臨床上檢測(cè)微炎癥狀態(tài)最常用指標(biāo)之一。在組織損傷和感染發(fā)生時(shí)，CRP 敏感度高，其濃度通常在6 小時(shí)內(nèi)在體內(nèi)迅速上升，是體內(nèi)公認(rèn)的炎癥跡象之一。干細(xì)胞在IL-6 作用下發(fā)生合成反應(yīng)產(chǎn)生大部分CRP，外周血淋巴細(xì)胞發(fā)生合成反應(yīng)產(chǎn)生少部分。CRP 受到促炎癥性因子調(diào)控而附著在細(xì)胞的表面。

2.2 白介素(IL)

IL-1 和IL-6 為IL 在MHD 微炎癥狀態(tài)中的主要變化。表現(xiàn)為IL-1 和IL-6 的升高，其中最為顯著的是IL-6 的升高，IL-1b 為IL-1 升高的主要因子[5]。IL-6 的生物學(xué)功能有調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的增殖和分化，同時(shí)IL-6 可參與炎癥、感染和免疫反應(yīng)等多種反應(yīng)過程。IL-6 還能很大程度上影響由成熟B細(xì)胞分泌出來的免疫球蛋白。作為細(xì)胞因子，IL 有多種生物學(xué)活性，在炎癥反應(yīng)中起著十分重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，當(dāng)IL-6 在正常水平時(shí)，起調(diào)節(jié)免疫的作用，在超過正常范圍時(shí)反而誘發(fā)微炎癥反應(yīng)，可見IL-6 為炎癥介質(zhì)的重要組成部分。IL-6 不僅能直接作用于腎臟組織，還可促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致腎小球發(fā)生間接性的異常增殖及硬化，最終使腎臟發(fā)生惡性病變等[6]。

2.3 腫瘤壞死因子(TNF-α)

TNF-α 由腎小球系膜細(xì)胞和腎近曲小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，是單核巨噬細(xì)胞合成的多肽類物質(zhì)。該物質(zhì)可以刺激相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎癥性介質(zhì)，促進(jìn)IL-1、IL-6 的釋放等，導(dǎo)致患者產(chǎn)生微炎癥反應(yīng)。TNF-α 的濃度水平正相關(guān)于腎損傷程度，使其在反映病情和透析的效果方面成為一個(gè)較為重要指標(biāo)。

2.4 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)與血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)

近年來，NLR 和PLR 作為新提出來的炎癥因子，可以較為穩(wěn)定的反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)。研究表明，NLR、PLR 正相關(guān)于體內(nèi)各項(xiàng)經(jīng)典的炎癥指標(biāo)，與其呈現(xiàn)同步變化，可提示患者體內(nèi)的炎癥和疾病進(jìn)程中的腎功能狀態(tài)[7]。國(guó)內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)研究指出[8]使用NLR、PLR 水平評(píng)估MHD 患者心血管疾病危險(xiǎn)性具有重要意義。

2.5 正五聚素蛋白 3 (PTX-3)

有研究發(fā)現(xiàn)PTX-3 為一種新的急性炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，與機(jī)體炎癥有著密切的關(guān)系[9]。PTX-3 屬于長(zhǎng)鏈五聚素，在炎癥因子作用下可由上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞等多種細(xì)胞生成。但前列素E2 和1,25-二羥維生素D3 則可抑制PTX-3 的產(chǎn)生。PTX-3 的合成和釋放受到機(jī)體腎功能和外周炎癥因子的影響。PTX-3 主要表達(dá)于腎臟的近曲小管和纖維母細(xì)胞等。機(jī)體固有免疫反應(yīng)由PTX-3 與血清補(bǔ)體C1q 作用，參與腎病進(jìn)程。有研究表明，PTX-3 可作為預(yù)測(cè)老年MHD 患者營(yíng)養(yǎng)不良的更有價(jià)值的指標(biāo)[10]。

3 微炎癥對(duì)MHD 的作用

3.1 微炎癥狀態(tài)與營(yíng)養(yǎng)不良

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰的微炎癥狀態(tài)可能與營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)，其中血液透析的微炎癥狀態(tài)表現(xiàn)得尤其明顯[11]。常用白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白等的濃度來評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)情況。微炎癥可造成患者營(yíng)養(yǎng)不良，原因如下：炎癥因子會(huì)加速蛋白質(zhì)分解、提高人的基礎(chǔ)代謝水平、促進(jìn)脂肪細(xì)胞中瘦素的合成、抑制食欲等。與此同時(shí)，炎癥因子還能增加胃酸分泌和抑制腸道蠕動(dòng)等。瘦素、TNF-α 和血清脂聯(lián)素等微炎癥因子可能與營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)，而血液透析微炎癥狀態(tài)尤為顯著。在慢性腎衰竭患者體內(nèi)，以TNF-α 為主的細(xì)胞因子增強(qiáng)肌肉蛋白質(zhì)代謝，減少合成血清白蛋白并且加快白蛋白分解，導(dǎo)致患者體型消瘦伴低蛋白血癥。在患者行血透的過程中，C 反應(yīng)蛋白和細(xì)胞因子的水平可以反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良的程度。而營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥綜合征(MICS)是導(dǎo)致慢性腎臟病患者發(fā)生心血管疾病、預(yù)后不良和高死亡率的重要原因之一[12]。

3.2 微炎癥狀態(tài)與促紅細(xì)胞生成素(EPO)抵抗

在MHD 患者的治療中采用促紅細(xì)胞生成素(EPO)用于糾正患者的貧血時(shí)，EPO 抵抗現(xiàn)象極易出現(xiàn)，但對(duì)其機(jī)制尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)，微炎性狀態(tài)可誘導(dǎo)EPO 抵抗的發(fā)生[13]。另外，在使用EPO 糾正患者貧血狀態(tài)時(shí)常可因EPO抵抗而治療效果欠佳。EPO 活性因炎癥因子的作用受到抑制，影響紅細(xì)胞的生成，增強(qiáng)清除外周紅細(xì)胞，產(chǎn)生外源性EPO抵抗。鐵代謝亦可受炎癥狀態(tài)干擾而致鐵的生理性缺乏和加快消耗體內(nèi)的鐵而導(dǎo)致貧血[14]。

3.3 微炎癥狀態(tài)與心血管并發(fā)癥

研究表明，長(zhǎng)期處于微炎癥狀態(tài)可改變心臟結(jié)構(gòu)和功能，還能使血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生結(jié)構(gòu)以及功能的改變、激活補(bǔ)體，引起冠狀動(dòng)脈狹窄和平滑肌細(xì)胞發(fā)生增生，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病(cardio vascular disease , CVD)[15]。有研究表明，MHD 患者自身的微炎癥狀態(tài)和心血管疾病并發(fā)癥關(guān)系密切，可能原因如下：(1)由MHD 所引起的應(yīng)激性氧化反應(yīng)可能引起機(jī)體微炎癥反應(yīng)從而提高CVD 發(fā)生率；(2)透析技術(shù)層面的原因，例如透析液的質(zhì)量、透析通量高低、透析膜的生物相容性等皆可激活炎癥細(xì)胞，使心肌代謝發(fā)生障礙，從而改變心臟結(jié)構(gòu)、影響心肌功能；(3) ESRD 患者存在很多危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素與CVD 關(guān)系密切，例如：貧血、營(yíng)養(yǎng)不良等，這些危險(xiǎn)因素與微炎癥反應(yīng)共同作用，發(fā)生CVD。

4 微炎癥干預(yù)研究進(jìn)展

4.1 他汀類藥物

他汀類藥物通過NF-KB 機(jī)制抑制轉(zhuǎn)錄過程，下調(diào)TNF-α、IL-6、血管細(xì)胞粘附分子-1、IL-1 和MCP-1 等的轉(zhuǎn)錄，使白細(xì)胞的催化、聚集作用減弱，減少生成炎癥因子，減輕腎臟損害，從而延緩腎臟疾病的進(jìn)展。他汀類藥物可使血液中低密度脂蛋白和總膽固醇顯著降低，從而阻止動(dòng)脈硬化的發(fā)展。國(guó)內(nèi)外研究表明，該藥物還能直接阻斷生成CRP，具有直接和有效的抗炎作用，但CRP 和膽固醇下降的水平并不成正比。有研究表明，匹伐他汀和瑞舒伐他汀等他汀類藥物都可使血脂有異常的CKD 患者體內(nèi)的hs-CRP 水平明顯減低[16]。

4.2 左卡尼汀類藥物

左卡尼汀屬于左旋肉堿類藥物，是一種氨基酸衍生物，分布于人體多種組織中。在調(diào)節(jié)血氧濃度、殘余脂質(zhì)代謝和產(chǎn)生心肌、骨骼肌代謝能量方面起主要作用[17]。左旋卡尼丁能降低血液中CRP 的濃度，提高機(jī)體防御能力和級(jí)聯(lián)激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。MHD 患者大多有肉堿缺乏癥，炎性因子如血清Hs-CRP、IL-6 等可因左旋肉堿得到補(bǔ)充而降低，進(jìn)而使補(bǔ)充左旋肉堿成為改善機(jī)體微炎癥狀態(tài)和減輕由微炎癥狀態(tài)引起的并發(fā)癥的方法[18]。

4.3 ACEI 及ARB 類藥物使用

ACEI 指血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，ARB 指血管緊張素II 受體拮抗劑，其作為降壓藥在臨床上廣泛使用，可明確降低心血管事件的發(fā)生率及其病死率[19]。并且ACEI 和ARB 均能使受損的腎功能得到緩解，還能改善CKD 患者的預(yù)后。血管緊張素II 本身既是致炎因子又是纖維化因子，而ACEI 及ARB 類藥物同為腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)的阻滯劑，可以改善機(jī)體的微炎癥狀態(tài)，主要機(jī)制是其能阻斷血管緊張素II 的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而對(duì)抗微炎癥狀態(tài)[20]。

4.4 抗氧化劑的使用

抗氧化劑類藥物在有效清除機(jī)體炎性介質(zhì)的同時(shí)可抑制炎性細(xì)胞活性，阻礙其生成反應(yīng)性氧化產(chǎn)物，可以有效改善因MHD 所導(dǎo)致的微炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激水平。目前，臨床上常用抗氧化劑的類型有維生素C、維生素E、谷胱甘肽等。通過應(yīng)用抗氧化劑降低MHD 患者體內(nèi)炎癥因子的水平，進(jìn)而使貧血等相關(guān)并發(fā)癥得到改善[21]。

4.5 提高透析膜的生物相容性，改善透析液質(zhì)量

研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用熱消毒技術(shù)，在無死腔原則下設(shè)計(jì)反滲水處理系統(tǒng)同時(shí)聯(lián)合超純透析液，能有效降低透析患者機(jī)體血清中高敏檢測(cè)的細(xì)胞因子如CRP、IL6 和TNF-α 等[22]。MHD患者在行維持性血液透析時(shí)通過增加血液灌流的頻率可達(dá)到改善機(jī)體內(nèi)微炎癥狀態(tài)以及鈣磷代謝的目的，進(jìn)而使患者生活質(zhì)量得到改善[23]。

4.6 血液灌流對(duì)維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)

常規(guī)血液透析由于其作用機(jī)制易誘發(fā)MHD 患者的微炎癥狀態(tài)，而其無法有效清除炎癥因子，導(dǎo)致MHD 患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)持續(xù)存在[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子CRP、IL-6、TNF-α 等的水平可因血液灌流下降，進(jìn)而使MHD 患者的微炎癥狀態(tài)得到改善[25]。

總之，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展和透析技術(shù)的不斷完善，血液透析在慢性腎臟病患者中的應(yīng)用越來越廣泛。MHD 患者體內(nèi)存在的微炎癥狀態(tài)與多種并發(fā)癥的發(fā)生和預(yù)后關(guān)系密切，通過深入探討微炎癥狀態(tài)對(duì)血液透析的作用，以期對(duì)MHD 患者病情的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行更加精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)、早確診、早干預(yù)，在降低MHD 患者病死率和改善患者的生活質(zhì)量等方面有著十分重要的指導(dǎo)意義。