糖皮質激素在膿毒癥中應用的相關研究

龍文婷，羅淼通信作者)

(桂林醫學院，廣西壯族自治區 桂林 541000)

0 引言

膿毒癥(sepsis) 是臨床常見的一種全身炎癥反應綜合征，進行性加重可導致組織灌注不足和/或器官功能障礙，從而發展為嚴重膿毒癥(severe sepsis)或膿毒性休克(septic shock)[1-4]。糖皮質激素(本文簡稱激素)是臨床上應用率較高的抗炎藥物，其可通過抑制炎性因子的轉錄和釋放、減少淋巴細胞和抗體生成等多種機制發揮強大的抗炎作用[5]。激素參與治療膿毒癥已長達數十年[6]，但患者臨床最終是否獲益仍存在不少爭議[7]。盡管膿毒癥拯救指南不斷更新推廣，但激素在膿毒癥及膿毒性休克患者中具體如何使用等尚不清楚[7-10]，國外的眾多研究的結果常常背道而馳，國內更是缺乏與之相關的研究報道。本文就以糖皮質激素在膿毒癥及膿毒性休克中的應用進行相關研究從而展開討論并得出總結。

1 膿毒癥病理生理特點

膿毒癥及膿毒性休克的產生首先考慮是因先天免疫系統激活的介導導致。先天免疫系統激活是通過外源性的多種感染源微生物產物識別的病原體相關分子模式(PAMPS)和損傷相關分子(DAMPS)的內源性危險信號而啟動的[11]。PAMPS和DAMPS 一起通過與免疫應答細胞的多種細胞表面受體結合后，誘導復雜的細胞內信號轉導，進而改變相關基因的表達，其中有促炎和抗炎細胞因子、轉錄因子、趨化因子、凝血因子、黏附分子以及包括酶、應激蛋白和抗凋亡分子在內等。嚴重膿毒癥和膿毒性休克的病理生理改變包括分布性休克、凝血途徑激活、廣泛的細胞和線粒體氧化損傷、內皮損傷以及微血管血流改變從而導致器官功能障礙。此外，膿毒癥的發生不排除與下丘腦-垂體-腎上腺軸中的相關激素的代謝下降及產生減少有關，而這一系列事件產生的重要原因是因為細胞糖皮質激素的活性不足以及促炎介質的不受控制產生[12,13]。另外，組織對糖皮質激素的抵抗在膿毒癥的發生中同樣起重要作用。組織對糖皮質激素產生抵抗是因為糖皮質激素受體表達減少，這種改變會導致糖皮質激素受體中非活性β 亞型的表達增加以及配體結合和核移位的減少。這些異常可共存并隨時間推移而變化[14-16]。

2 糖皮質激素治療膿毒癥的機制

糖皮質激素與受體結合后能調節高達20%的基因組，幾乎影響免疫系統的每一個細胞[17]。其通過多種機制抑制先天性和適應性免疫應答炎癥的反應從而表達抗炎特性[18]，其中糖皮質激素受體介導的核因子-κB(NF-κB) 和活化蛋白-1(AP-1)轉錄活性抑制在抗炎作用中起重要作用[19]。AP-1 和NF-κB 的活性受到糖皮質激素的抑制后，進而使白細胞介素(interleukin,IL)-1、γ-干擾素、IL-2、IL-8 等促炎細胞因子的基因轉錄下調[20]，同時促進抗炎因子IL-10 的產生[21]。這樣能促進機體快速恢復，并且通過抗炎因子與促炎因子之間相互調節，不僅能夠抑制細胞因子風暴形成的瀑布效應以外，小劑量糖皮質激素還具有免疫刺激作用，增強與先天免疫相關的基因通路，選擇性抑制參與適應性免疫的途徑[22]。但糖皮質激素在免疫增強和抑制之間的平衡和最終效果需考慮到治療時機、劑量、持續時間、給藥方式以及宿主的免疫激活狀態等眾多問題。

3 糖皮質激素在膿毒癥治療中的具體應用

3.1 大劑量激素在膿毒癥中應用的轉變

1976 年，Schumer W[23]進行了一項前瞻性研究，該研究總共納入172 例感染性休克患者，采取雙盲的方法將172 例感染性休克患者分為3 組，第1 組予以甲基強的松龍(30mg/kg)，第2 組予以地塞米松(3mg/kg)，第3 組為對照組僅予以生理鹽水，經過積極治療后部分結果顯示地塞米松組病死率為11.6%，甲基強的松龍組病死率為9.3%，二者無顯著性差異，另外得出結果激素治療組(甲基強的松龍+地塞米松)病死率僅為10.4%，顯著低于僅用生理鹽水的對照組(38.4%)。與此同時回顧性調查382 例感染性休克，其中接受激素治療的患者有168 例，病死率為14.0%，而對照組病死率高達42.5%，二者有顯著差異，結果與前瞻性研究結果一致，該項研究結果最終表明大劑量糖皮質激素對感染性休克的患者是有益的。

大劑量激素在而后的70 年代后期至80 年代早期一度成為膿毒癥及膿毒性休克患者的標準治療，并得到了廣泛認同和推廣。但隨后越來越多的研究對此治療方法有爭議，1987年，Bone RC 也發表一項前瞻性試驗，這次試驗共納入嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者382 例，同樣予以大劑量糖皮質激素治療，然而卻得出相反結論，其結果并未發現明顯臨床效益，相反增加了患者的病死率[24]。Minneci PC[25]的研究也得出相同的結論。此后越來越多研究的結果對大劑量激素的應用持反對態度，而之后美國感染協會發布的治療指南中也不再支持大劑量糖皮質激素在膿毒癥及膿毒性休克患者中應用[26]。

3.2 小劑量激素在膿毒癥中應用逐漸占據重要位置

隨著大劑量激素在膿毒癥及膿毒性休克中應用弊端凸顯，有些研究中小劑量激素顯示出生存優勢( 住院死亡率和28 天死亡率)。在膿毒癥的治療中，小劑量糖皮質激素 (200mg/d-300mg/d)開始得到關注，并逐漸占據重要地位。

歐洲多中心實驗研究(CORTICUS)[27]于2008 年報道，其中指出部分膿毒癥性休克患者在使用小劑量糖皮質激素(≤300mg/d)后：如氫化可的松，血壓下降情況能得到較快地逆轉，并恢復正常范圍，但28 天病死率并無明顯改善。2015 年發表的Cochrane review[28]認為小劑量激素降低了28天死亡率，但納入標準和試驗方案差異巨大，限制了Meta 分析結果的可信度。2016 年更新的治療指南中明確提到，糖皮質激素不作為膿毒性休克患者的常規治療，但在病情發展嚴重至難治性膿毒癥休克的患者中，可應用小劑量激素(氫化可的松200mg/d)[29]。但同年JAMA 發表了氫化可的松用于膿毒癥患者預防感染性休克的研究結果[30]，感染性休克發生率在氫化可的松組為21.2%，與安慰劑組結果相差不大(22.9%)(P=0.70)。由此可見，糖皮質激素在膿毒癥及膿毒性休克的臨床應用效益方面仍存在許多爭議。據統計從1976年至2017 年，先后有22 個隨機對照試驗以28 天死亡率為終點，以糖皮質激素在膿毒癥、膿毒癥性休克患者中的應用為方向進行一系列研究，3817 名患者參加了這22 項研究(平均登記的患者數為173(SD 193))。這些研究是在40 年期間完成的，盡管許多研究受到了樣本量小、偏倚程度高的限制，但經過這40 年，膿毒癥患者的死亡率顯著降低，由此可見，糖皮質激素能有效改善膿毒癥及膿毒性休克的臨床預后[31,32]。

2018 年兩項大型隨機對照試驗，APROCCHSS 試驗和ADRENAL 試驗，在新英格蘭醫學雜志發表了并迅速得到熱烈關注，這兩個試驗共參與5041 例患者，主要以90 天病死率為終點。目的是明確小劑量糖皮質激素(氫化可的松)對膿毒癥及膿毒性休克患者臨床預后影響。APROCCHSS 試驗證實小劑量激素使90 天病死率降低6%，而ADRENAL 試驗中氫化可的松治療并未改善90 天的生存率，并且在任何預定義的亞組中都沒有生存獲益。在ADRENAL 和APROCCHSS 試驗中，氫化可的松組的休克時間，機械通氣停止時間和重癥監護室(ICU)出院時間明顯短于安慰劑組，同時并未增加并發癥的風險，包括感染，肌病，胃腸道出血和傷口裂開。這表明氫化可的松對治療后的膿毒癥及膿毒性休克患者的臨床結局有影響[33-35]。就目前證據，傾向使用小劑量激素(≤200mg/d 氫化可的松且持續＜7 天)治療血管活性藥無效的膿毒癥患者。

4 影響糖皮質激素療效的相關因素

4.1 糖皮質激素的治療時機

糖皮質激素的治療時機則在膿毒癥的臨床效益中起著關鍵的作用，治療的時機與降低感染性休克患者的死亡率有顯著的關聯。在Park HY 等人的研究中[36]，根據激素使用的時間窗口劃分，6 小時內治療的膿毒性休克患者與6 小時以后治療的患者，比較結果時，保持基線特征一致，包括病情嚴重程度，在6 小時內接受低劑量糖皮質激素治療的患者中觀察到了更好的結果。在Annane D[37]等人研究中，在時間窗口延長為8 小時的膿毒性休克患者中使用低劑量糖皮質激素，在對促腎上腺皮質激素沒有反應的患者同樣看到生存益處。相比之下，在全歐洲52 個中心進行的CORTICuS 研究，將這個時間窗口隨后增加到膿毒性休克發作后72 小時，這種療法的益處并沒有顯示出來。其中雖有77%的登記患者在感染性休克發作后的12 小時內開始接受治療，但是該亞組的結果也無顯著性差異[38]。因此，在這些研究結果和CORTICuS 研究的基礎上分析，糖皮質激素治療感染性休克患者時，治療時機的延遲會減少患者的最終臨床效益。這可能是因為促炎細胞因子是以時間依賴性方式來氧化糖皮質激素受體，逐漸降低糖皮質激素的抗炎功效，因此初步得出發病后＜12h 用藥比＞12h 用藥效果好[39]。

4.2 糖皮質激素應用的劑量與用藥方式

有報道在24 小時之內，以每6 小時30mg/kg 方式應用甲基強的松龍結果會使患者死亡風險增加[40]。另外，給予應激狀態下與機體產生的相似的量(每天200mg～300mg 氫化可的松)，在5 天-7 天的療程后得到了矛盾的結果[41]。但在CORTICuS 研究中，氫化可的松治療組通過調整給藥的方式：每6 小時以50mg 靜脈注射，連續5 天，隨后將方式更改為每12 小時以50mg 靜脈注射，連續3 天，最后為每天50mg 靜脈滴注連續3 天，其結果顯示休克能更快被糾正(有反應組P=0.001 和無反應組P=0.06)。因此根據相關指南及這些研究推薦，使用糖皮質激素，可每6 小時以50mg 的氫化可的松靜脈滴注或100mg 靜注一次，之后可以按每小時10mg 的劑量(注：第一天以340mg，隨后240mg/d)的速度持續靜注，持續7 天。若沒有病情惡化的跡象，激素的劑量在7 天后需每2～ 3 天逐漸減量，但不能突然停藥[42]。

4.3 糖皮質激素的聯合用藥

有研究顯示，氧化應激反應參與膿毒癥的發病機制[43]。Marik[44]等人發現，采用糖皮質激素聯合維生素C 和維生素B1 治療后，觀察膿毒癥患者的臨床效果，發現聯合用藥不僅降低急性腎功能衰竭的發生率，并顯著降低病死率。這是因為維生素C 是高效抗氧化劑，維生素B1 屬于氨基酸代謝以及神經遞質γ-氨基丁酸重要輔酶，激素與二者聯用后可增強激素的生物學效應，并且不會增加不良反應，極大可能的改善膿毒癥患者的結局。

5 總結

在缺乏確鑿證據的情況下，可以認為目前傾向支持使用小劑量激素(200-300mg/d 氫化可的松且持續≤7 天)治療血管加壓素無效的膿毒癥患者；但這是基于回顧性亞組分析[45]。激素在重癥感染的真正角色還不清楚，現在下結論還為時過早。激素治療重癥感染還有許多問題：小劑量氫化可的松的用藥時間、膿毒癥的其他治療應該完整報告和統一描述，其他藥物與激素之間的相互作用，患者的表型及遺傳多態性等這些都可能影響激素療效的評價。恰當的隨訪和結局判斷時間，以排除感染性休克好轉后原發病的影響也很重要[46]。

膿毒癥及膿毒性休克是一組異質性很大的疾病，糖皮質激素可能對其中某一亞組有效，但根據現有證據，我們不相信激素應該用于所有的重癥感染中。與肺癌一樣，未來或許在以基因分型為基礎的個體化精準醫學指導下，我們可以識別出從激素輔助治療獲益的重癥感染患者。