光動力療法治療口腔疾病的研究進展

李審綏 吳沉洲 李龍江

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院頭頸腫瘤外科，成都610041

我國口腔疾病患病率較高，根據全國第四次口腔健康流行病學調查顯示，5歲兒童乳牙患齲率為70.9%，比10 年前上升了5.8%。隨著我國經濟水平的發展及人民生活水平的提高，人們越來越關注口腔健康問題，這為口腔疾病的診治帶來了全新的挑戰。口腔疾病及其治療主要具有以下3個方面的特點。其一，口腔疾病涉及的器官（如牙髓腔、牙根管、牙周組織等）具有體積微小但解剖復雜的特點，因此在以上器官發生的感染常常難以被徹底清除，從而導致治療效果不佳甚至是失敗。其二，口腔頜面部作為人體語言、進食、呼吸及美觀的重要器官，其生理及心理功能重要而復雜。發生于此處的疾病，時常面對保存功能與徹底治愈疾病的兩難境地。其三，口腔疾病的發病患病人群廣，嬰幼兒、老年人及妊娠期女性均很常見，而對于此類耐受程度差或需要額外保護的患者而言，常規治療方法需要慎之又慎。鑒于以上特點，學者們一直在積極尋求改進方法，以達到提高療效、保存組織、降低副作用、提高耐受性的效果。光動力療法（photodynamic thera‐py，PDT）因具有這些方面的優勢，已經開始應用于治療口腔疾病。

PDT 是指將光敏劑局部施用或者全身注射后，光敏劑聚集在目標組織內并在光的催化下產生光化學反應，導致組織不可逆的損傷或壞死，從而達到治療疾病的一種物理療法。PDT 因其具有微創、低毒副作用、高選擇性、重復性好、可保護容貌及重要器官功能等優點而被認為具有良好的應用前景。PDT 在治療惡性腫瘤方面被廣泛應用，如頭頸癌、食管癌、結直腸癌、肝癌、膽管癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等[1]。對于適合局部體表給藥的疾病，如尖銳濕疣、痤瘡等，PDT也顯示出優秀的應用前景[1]。隨著對PDT基礎理論和臨床應用研究深入、光敏劑的革新及光源的開發，PDT 對疾病的治療越來越具有精準性和靶向性。此方向的發展迅速，取得了令人鼓舞的進展，本文就PDT 的基本原理、治療要素及在口腔疾病治療中應用的研究成果作一綜述。

1 PDT的基本原理和治療要素

1.1 PDT的基本原理

光化學反應是用特定波長的光照射光敏劑，使其從基態激發、躍遷到激發態，但激發態的光敏劑不穩定，因此要返回基態并在此過程中釋放能量，將組織中的氧轉變成單線態氧和活性氧（reactive oxygen species，ROS），此二者同周圍的分子相互作用，從而破壞、損傷周圍的細胞和組織。其原理為以下3種方式[2-3]。1）直接致死效應：光化學反應產生單線態氧、ROS，損傷細胞的蛋白、DNA 和脂肪[4]，引起細胞自噬或者線粒體損傷，從而誘導細胞凋亡和死亡。2）微血管損傷效應：光化學反應產生單線態氧和ROS 造成血管損傷，導致血容量降低，從而使該區域的病變細胞凋亡和死亡；3）免疫反應的誘導和調節：這是以上2種方式的間接作用，即凋亡的細胞或者受損的血管可以誘導免疫系統的激活，從而達到清除病灶的效果。

1.2 PDT的治療要素

PDT 的治療要素由三方面組成，即光源、光敏劑和組織氧濃度，三者互相配合從而發揮效應[5]。

1.2.1 光敏劑 光敏劑是指能精準、靶向作用于細胞的化學物質，其可在特定波長的光照射下產生光化學反應從而作用于靶細胞，是PDT 的基礎。光敏劑按照化學性質可以分為血卟啉、葉綠素和染料三大類。從其發展過程來看，可分為四代：第1代光敏劑因其靶向精確性不足，穿透能力弱且成分混雜現已被棄用；第2代光敏劑的特點為吸收光的波長變長，主要適用于治療位于體表的、適合局部給藥的疾病，目前在PDT 治療口腔感染性疾病，如牙髓炎、牙周炎等疾病上應用；第3代和第4代采用將光敏劑與載體結合的技術，載體的應用意味著PDT 治療的重大技術革新，載體可發揮靶向定位的作用，并可改變光敏劑的性質以利于光敏劑到達病變部位，從而實現精準的PDT 治療。其中第3代載體為抗體、多肽等物質，在口腔領域多用于口腔癌的治療，但缺點是其進入機體后面臨被吞噬、降解，從而被機體清除，導致不能達到治療的目的；第4代主要特點為載體的革新，多采用光敏劑與納米顆粒、富勒烯、二氧化鈦、氧化鋅等載體相結合的策略，增強其穩定性，且相互不會聚集，從而有效治療疾病，但目前其應用尚處于臨床前期研究階段。

1.2.2 組織氧濃度 氧是PDF 重要的反應物，氧的濃度對反應起著關鍵作用，組織氧濃度越高則PDT 療效越優，原因有以下兩點。其一，組織中的氧是光化學反應的底物，組織氧濃度高，則促進光化學反應，提高PDT 療效。其二，由于光化學反應產生的毒性單線態氧對光敏劑有漂白作用，可導致光敏劑被消耗，從而影響其反應效果。在氧濃度低的組織內，光敏劑往往在未徹底發揮作用前已經被耗竭；反之，氧濃度高則可在一定程度上平衡漂白作用與光化學反應產物作用，在組織內持續發揮PDT的作用。

1.2.3 光源 光源（包括波長、功率及能量等）對PDF 的療效起著重要的影響作用。不同波長的組織穿透力、攜帶能量不同，所導致的療效也不同。每種光敏劑都有獨特的激發波長，因此要求光源與光敏劑相匹配，才能使光化學反應的療效顯著。

2 PDT在口腔疾病治療中的應用

PDT 在口腔疾病治療中應用廣泛。其最先開始應用于治療口腔惡性腫瘤，之后被逐漸應用于治療口腔瘤樣病變、牙髓及根尖周感染、牙周炎、黏膜病等疾病。

2.1 口腔癌及癌前病變

腫瘤的治療方法主要是手術、放療和化療等綜合性治療，但這三者所帶來的并發癥也很多，尤其是放療和化療。PDT 最開始應用在腫瘤，其治療理論基礎是PDT 產生光化學作用，產生單線態氧和ROS，并在癌細胞中滯留時間長，靶向殺傷癌細胞和損傷腫瘤的微血管。PDT 具有著微創、低毒副作用、重復性好、可保護容貌等優點。To‐ratani 等[6]采用PDT 治療口腔癌，治療6 個月后34例患者中30 例完全緩解，無復發，但長期隨訪中有9 例出現局部復發；5 年生存率、疾病特異性生存率、無病生存率分別為76.5%、84.5%、63.3%，隨訪期間未發現不良事件。這提示了PDT 治療的有效性和安全性。PDT 不但單獨治療口腔癌療效顯著，輔助治療PDT 也有效。Vander Poorten 等[7]應用PDT 治療手術中舌癌切緣陽性的患者，隨訪42 個月后患者未出現復發情況。Gondivkar 等[8]納入26 篇隨機對照研究進行系統評價，其中包括口腔癌前病變的患者（白斑、紅斑和紅斑疣狀增生等）以及頭頸部鱗癌的患者，結果表明，22.58%～100%對PDT 完全反應，4%～66%對PDT 部分反應，0%～38.70%對PDT 無反應，而頭頸癌患者中16%～100%對PDT 完全反應。這表明PDT 治療口腔癌和癌前病變是有效的。Cerrati等[9]納入24篇隨機對照研究進行系統評價，結果表明，PDT 和手術治療口腔早期鱗癌（T1-2N0M0）的效果無統計學差異（MD：1.166；95%CI：0.479～2.839），治療復發病例的效果也無統計學差異（MD：0.552；95%CI：0.206～1.477）。PDT 治療口腔早期癌與手術切除均同樣有效，可以作為一種有效的保留功能的治療方法。

2.2 口腔頜面部脈管畸形

PDT 治療口腔頜面部脈管畸形具有效果好、微創、安全性高、對容貌損傷小的特點。一項260例葡萄酒色斑患者的研究[10]表明，激光脈沖治療的緩解率為75.6%，PDT 治療的緩解率為93.0%，二者的療效存在統計學差異（P＜0.001），PDT 的治療效果優于激光脈沖。Waseem 等[11]利用光導纖維介導的PDT 來治療頭頸部血管異常患者，并進行了平均21 個月的隨訪。治療疾病包括嬰幼兒先天性血管瘤和靜脈、淋巴管、動靜脈畸形。隨訪結果顯示，79%患者治療后疼痛緩解，87%患者出血減少，80%患者腫脹改善，73%患者感染減少，86%患者減少了疾病造成的毀容。

2.3 牙髓炎、根尖周炎

牙髓炎、根尖周炎是口腔最常見的疾病之一，主要致病菌是厭氧菌，如牙齦卟啉單胞菌、糞腸球菌。糞腸球菌是根管治療術后再感染的患牙內最常見的細菌[12]，是根管再治療中重要致病菌。體外研究[13]發現，PDT 對致齲菌和牙齦卟啉單胞菌等致病菌均有很好的殺傷效果，原因是PDT 產生的單線態氧、ROS 可以改變細菌細胞膜的通透性、損傷細菌的DNA。目前治療牙髓炎、根尖周炎的方法主要是根管治療，但由于解剖缺陷的存在（根管交通支、根管側枝、根尖分歧）導致細菌難以完全清除。一項隨機對照研究[14]表明，PDT與根管治療在治療牙髓病控制細菌菌落形成方面具有統計學差異（P＜0.05），PDT 更有效，且無疼痛，副作用小。Firmino 等[15]采用PDT 與根管治療聯合的方法治療根尖周炎，6個月后相關癥狀完全消退。Moreira 等[16]利用PDT 治療頑固性根尖周炎，隨訪18 個月后，腫脹的竇道、根尖周炎癥顯著消退。以上研究均表明，PDT 對牙髓炎、根尖周炎有顯著的作用，可作為一種輔助治療手段。

2.4 牙周病

牙周炎是牙周組織在微生物作用下導致的慢性疾病。治療方法有牙周基礎治療、牙周手術治療、牙周維護治療以及口腔衛生宣教等。目前PDT 治療牙周病主要以與齦下刮治-根面平整術（scaling and root planning，SRP）聯合治療的方法為主。Corrêa 等[17]、Shingnapurkar 等[18]隨機對照研究表明，PDT 聯合根面平整術治療慢性牙周炎比單獨應用根面平整術的效果更佳（P＜0.05），同時牙齦卟啉單胞菌數量顯著減少（P＜0.05）。一項納入了40 篇隨機對照研究（62 例患者）的Meta 分析[19]表明，PDT 聯合SRP 治療比單獨應用SRP 治療牙周炎的效果更好，3個月～1年后，臨床附著水平喪失減少約0.6 mm（P＜0.05）。

PDT 對種植體周圍炎的治療也具有重要的作用。Annaji 等[20]研究發現，術后3 個月，PDT 與SRP 聯合治療比單獨SRP 治療表現出較低的細菌水平（P＜0.05）。Sch?r 等[21]、Bassetti 等[22]研究結果顯示，PDT 組探診出血（bleeding on probing，BOP）由4.03±1.66 減少至1.74±1.37，局部藥物治療組BOP 由4.41±1.47 減少至1.55±1.26（P＜0.05），但隨訪12 個月后無統計學差異，說明PDT 治療種植體周圍炎在早期效果顯著。此外抗生素治療炎癥會導致耐藥菌株的產生，而PDT 恰恰相反，減少了耐藥菌株的產生，因此PDT 有望成為抗生素治療的替代治療。Yoshida 等[23]研究發現，通過牙齦卟啉單胞菌本身細胞內的光敏劑原卟啉來損傷細菌的DNA，可以治療牙周病。

2.5 口腔黏膜病

PDT 既可激活自身免疫反應修復口腔黏膜，也具有顯著的抗菌效果，為黏膜病治療提供了新的選擇[24]。Jajarm 等[25]采用隨機對照研究比較了激素治療和PDT 治療糜爛性扁平苔蘚的效果，結果表明，二者的治療都有效，治療后病變顯著縮小，兩組之間存在統計學差異（P＜0.05），PDT 治療更有效。Al-Maweri等[26]的一項Meta分析研究（涉及176個患者）表明，所納入研究中PDT可有效治療口腔扁平苔蘚。Mostafa 等[27]研究表明，與外用皮質類固醇相比，PDT 治療組患者扁平苔蘚的體征和癥狀明顯得到改善，提示PDT 對口腔扁平苔蘚的治療有效。Kvaal 等[28]對PDT 治療的口腔扁平苔蘚患者隨訪4 年，未發現明顯副作用，提示PDT的安全性較高。Medeiros-Filho 等[29]對激光與PDT聯合治療、單純激光治療化療引起的口腔黏膜炎進行研究，結果表明，2組患者的炎癥面積均顯著縮小，且聯合療法的縮小幅度高于單純激光治療（P＜0.001）。

2.6 其他

Ribeiro 等[30]利用激光聯合PDT 治療放射性頜骨骨壞死，研究結果顯示，100%患者出現臨床改善，80%患者軟組織覆蓋于骨組織上，提示PDT可用于輔助治療骨壞死。Lopes 等[31]研究發現，刮舌器和PDT 聯合應用治療青少年口臭的效果優于單純刮舌器治療，主要表現為口腔內H2S濃度顯著降低。除此之外，使用PDT 和抗生素聯合治療面部痤瘡，8周后面部炎癥完全消退，顯著提高了患者的生活質量[32]。

Alasqah等[33]的一項Meta分析（納入65項隨機對照研究，其中110枚鈦種植體、72枚氧化鋯種植體）研究表明，PDT 治療可以減少細菌形成單位，從而有利于減少種植體周圍炎的發生。一項納入40 例患者的前瞻性研究[34]表明，與乙醇治療組相比，PDT 治療組可顯著減少牙齦卟啉單胞菌（P＜0.05），且3 月后基牙螺釘腔內的細菌總數也顯著減少。

3 PDT的發展前景

PDT 的發展方向主要集中于光敏劑的革新和激光的開發利用，增強其靶向性與光穿透能力。將功能化納米材料、放射增敏劑和熱療等與PDT相結合，可增強光敏劑的協同作用，增加對深層組織的療效。聲動力療法是利用超聲波來激發光敏劑產生單線態氧來發揮作用，可彌補光的組織穿透能力弱[35]。光化學內化（photo-chemical inter‐nalization，PCI）是將光敏劑和細胞毒性物質（如博來霉素）注入組織，通過光的內化，細胞毒性分子作用于細胞質的一種新型方法。雙光子吸收PDT則是利用2種波長光子同時到達光敏劑以增加吸收功率和強度來作用于細胞。這些將為PDT 帶來新的研究方向，彌補傳統PDT 的缺點，有望成為一種廣泛用于臨床治療的新手段。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。