BRAF基因在甲狀腺癌中的表達情況研究

王旭紅，趙宏彩

（山西省腫瘤醫院，山西 太原）

0 引言

甲狀腺癌是惡性腫瘤的一種類型，在全身惡性腫瘤中，此類疾病的占比為1%左右，同時也是內分泌系統中比較常見的惡性腫瘤[1]。該疾病的發生沒有年齡限制，各個年齡段均有發病的可能，其中以30-50歲的患者居多。患者的臨床表現主要有甲狀腺結節、甲狀腺腫大、呼吸困難、吞咽困難、局部疼痛等，影響患者的身體健康以及生命質量[2]。患者在患病之后如果及早接受手術治療，通常可以獲得較好的預后，不會對患者的生命安全構成威脅，但是隨著病程延長，發展到疾病后期，可能會發生轉移。近年來，隨著我國被診斷為甲狀腺癌的患者不斷增多，對該疾病的臨床研究也越來越多。為了使甲狀腺癌患者能夠得到及早診斷以及較好的治療，廣大學者對甲狀腺癌基因表達情況加強了研究，諸多研究證實，鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B1 (v-raf murine sarcoma viral onco-gene homolog B1，BRAF) 在甲狀腺癌的發生發展中有重要作用。本文主要對BRAF基因在甲狀腺癌中表達的研究進展情況進行概述。

1 BRAF基因的分子學結構以及生物學功能分析

BRAF基因位于7q34染色體，為A-迅速加速纖維肉瘤(rapidly accelerated fibrosarcoma，RAF）基因家族的成員之一，于1988年首次被發現。BRAF基因有18個外顯子，為RAS、RET的下游分子信號，其蛋白分子量為94000，有783個氨基酸殘基，在細胞的增殖、分化、凋亡等過程中發揮著重要作用。在腫瘤原癌基因活動中，會頻繁激活RAF、BRAF基因，使得BRAF基因出現過度表達、基因突變等情況，并進而將胞外信號調節激酶、促分裂原活化的蛋白激酸/胞外信號調節激酶激活，使其直接向促分裂原活化的蛋白激酶信號通路下游傳遞有絲分裂信號，對腫瘤的惡變產生誘導作用[3]。

2 BRAF基因與甲狀腺癌的關系分析

隨著現代醫學技術水平的不斷提升，基因篩查技術也明顯提升并得到越來越廣泛的應用。很多研究證實，甲狀腺癌患者中BRAF基因突變、BRAF基因蛋白過度表達等現象比較普遍。有研究發現，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，BRAF基因突變現象尤為明顯，發生突變的基因主要為BRAF T1799A。另外，在該研究中，學者還發現BRAF V600E蛋白對于小鼠甲狀腺細胞具有誘導轉化作用，同時還能夠在BRAF V600E蛋白特異表達情況的轉基因小鼠的體內進行甲狀腺癌的誘導，使其發生惡性病變[4]。因此可以推測在甲狀腺癌的發生過程中，BRAF蛋白激活會通過一些機制產生作用。還有學者對甲狀腺癌患者通過基因測序法、巢氏聚合酶鏈反應對BRAF 基因突變情況進行測定，發現乳頭狀甲狀腺癌患者中有30%以上的患者存在BRAF 基因突變的情況，而在甲狀腺腺瘤、髓樣癌患者中基因突變的情況則未檢出，這提示在早期甲狀腺腫瘤中可以將BRAF蛋白表達作為鑒別腫瘤性質的重要標志物[5]。

2.1 BRAF基因在甲狀腺癌鑒別診斷中的應用

甲狀腺結節是發生率較高的甲狀腺疾病，有良性與惡性之分，在臨床診斷中應當做好甲狀腺結節性質的鑒別診斷。其中良性病變患者占多數，治療方法比較簡單，一些患者還不需接受特別治療，做好隨訪觀察即可，而惡性病變則需要及早對患者開展以手術為主的綜合性治療。在臨床診斷中，甲狀腺結節良性、惡性的鑒別診斷有一定難度，因此甲狀腺癌容易發生誤診、漏診的情況[6]。而如何提升甲狀腺癌的鑒別診斷準確率，使該疾病獲得及早診斷，對患者及早采取有效的治療措施，是提升預后的關鍵。甲狀腺細針穿刺細胞學檢查為診斷甲狀腺結節性質的重要手段，也是目前在此類患者臨床診斷中準確率比較理想且方便快捷、安全性高的一種手段。通過該檢查手法對基因突變情況進行檢測，能夠幫助評估甲狀腺結節的病變性質，提升甲狀腺癌鑒別診斷準確性，結果接近于病理學檢查結果。但是甲狀腺細針穿刺細胞學檢查技術也存在一些缺陷，例如會造成惡性腫瘤轉移、擴散的風險升高，有創性操作可能損傷血管、神經，穿刺操作不到位可能獲得陰性結果，延誤疾病治療等[7]。另外，如果患者自身有BRAF基因突變侵襲性惡性腫瘤，在實施細胞學檢測時可能在腫瘤臨床分期的判斷結果方面不準確。針對該項檢查存在的優勢以及缺陷，很多醫師認為在甲狀腺結節的早期鑒別診斷中，應當把BRAF 基因突變作為一種獨立因素，可以將其作為鑒別甲狀腺結節性質的重要指標之一。

2.2 BRAF基因在甲狀腺癌治療方案選擇、預后評估方面的應用

目前對于甲狀腺癌患者的早期治療尚沒有十分規范統一的治療方案，專家學者們對于相應的治療方案存在一些不一致的意見。美國學者認為甲狀腺癌患者在疾病早期可以單純接受手術治療，而歐洲學者認為一些高危患者在接受手術治療之后還應當給予131 I 治療，而怎樣進行早期甲狀腺癌高危患者的篩查，使其在手術治療后能夠及時接受其他相關治療，這是需要重點研究的臨床課題[8]。有學者對既往32個研究（涉及甲狀腺癌患者6372例）中甲狀腺癌病理特征和BRAF 基因突變相關性情況進行了總結，發現甲狀腺癌臨床分期、原發腫瘤大小、淋巴結轉移、甲狀腺外侵犯、經典乳頭狀甲狀腺癌、高細胞型乳頭狀甲狀腺癌等情況和BRAF 基因突變具有明顯相關性。而在這些臨床研究中，接受了中央區淋巴結清掃術的患者只有2例。因此，今后對于BRAF 基因突變在甲狀腺癌患者治療方案選擇中的指導作用還應當進一步深入研究。另外，BRAF 基因突變會導致甲狀腺癌患者在接受治療后的復發風險升高，其可以作為判斷甲狀腺癌患者預后的重要指標。

2.3 BRAF 基因在分子靶向治療中的應用

分子靶向治療是近年來研究較多的治療技術，推動了惡性腫瘤治療的研究進展，且在惡性腫瘤患者的臨床治療中得到了越來越多的應用。在甲狀腺癌的分子靶向治療中，可以考慮使用特異性BRAF 基因抑制劑，如索拉非尼，在甲狀腺癌患者的治療中有較好的耐受性，且屬于BRAF激酶抑制劑，能夠對BRAF激酶產生明顯的抑制作用，從而實現抗腫瘤的治療效果[9,10]。

3 小結

甲狀腺癌患者中基因突變現象比較常見，其中BRAF基因為參與甲狀腺癌發生發展的重要基因，BRAF基因突變、BRAF基因蛋白過度表達都是甲狀腺癌患者中比較常見的情況[11]。通過加強甲狀腺癌BRAF基因表達的研究，對于甲狀腺癌的早期診斷、治療、判斷預后等都有十分積極的意義[12]。未來還需要加強對BRAF基因的深入研究，使其在甲狀腺癌的診斷治療中發揮更大作用。