Syt-7—惡性腫瘤治療的新靶點

陳蔓， 吳雙， 郭術楠， 汪庚明

（蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤放療科， 安徽 蚌埠233000）

根據國際癌癥研究機構2018 年的估計， 全球每年癌癥新發病例約1 808 萬， 死亡約955 萬， 惡性腫瘤成為人類死亡的主要原因之一［1］， 且各種惡性腫瘤的發病率和死亡率呈現逐年上升的趨勢［2］。 目前惡性腫瘤的治療主要為手術切除、 放化療、 免疫治療和靶向治療等， 但治療效果依然不盡人意， 因此尋找新的治療手段成為我們亟待解決的問題。 近年來， 與癌癥相關基因的研究成為熱點［3-4］。 研究發現突觸結合蛋白7 （突觸素7，Synaptotagmin 7， Syt-7） 與惡性腫瘤有關， 通過下調Syt-7 可以促進腫瘤細胞的凋亡， 加快細胞的衰老， 從而抑制腫瘤細胞的生長。 本文就Syt-7 與惡性腫瘤的關系做一綜述。

1 突觸結合蛋白 （突觸素， Synaptotagmins，Syts）

Syts 是一類在突觸小泡和嗜鉻細胞顆粒中豐富的膜內在蛋白質［5］。 在哺乳動物細胞中已發現16種亞型， 它們分布廣泛且功能復雜［6］。 Li 等［7］報道Syt-1 可能是啟動突觸胞吐的關鍵。 Cupertino等［8］發現注意缺陷多動障礙的精神性疾病與Syt-1有關。 Jia 等［9］研究發現Syt-4 可能與黑色素瘤的生長和轉移有關。 Kanda 等［10］發現Syt-7可能與胃癌的侵襲、 轉移有關。 Zhang 等［11］發現Syt-13 是在肺腺癌的發生發展中是發揮重要作用的關鍵基因。 Sheng 等［12］發現， Syt-14 基因可能與膠質瘤有關。 Syt-7 作為Syt 家族中的成員， 分布極廣，在小腸、 腎、 胰腺、 心臟、 肺、 脾等組織中均有所表達［13-15］。 有研究發現Syt-7 與非小細胞肺癌（non small cell lung cancer， NSCLC）、 結直腸癌（colorectal cancer， CRC）、 骨肉瘤、 腦膠質細胞瘤有關。

2 Syt-7 的生物學特征

Syt-7 基因包含11.4 萬個堿基， 位于11 號染色體長臂1 區， 主要分為3 種亞型： Syt-7-α、Syt-7-β、 Syt-7-δ， 其中Syt-7-α 是Syt-7 的主要形式［16-17］。 有研究證實Syt-7 能夠調節細胞分化， 在胺的生物合成以及轉錄調節和囊泡運輸中也發揮作用［18］。 Syt-7 同時也參與溶酶體介導的修復機制并誘導凋亡［19］。

3 Syt-7 與腫瘤

3.1 NSCLC 每年因肺癌死亡的160 萬人中， 有85%為NSCLC［20-21］， 5 年生存率不及18%［22］。 Liu等［23］利用免疫組織化學法（Immunohistochemical staining， IHC） 檢測154 例NSCLC 患者的癌組織和136 例接受肺切除術的NSCLC 患者的癌旁組織的Syt-7 含量， 結果顯示NSCLC 癌組織中的Syt-7蛋白含量顯著高于鄰近的正常肺組織， 且癌組織中Syt-7 的蛋白水平與扭曲相關蛋白1 （TWIST1）呈正相關； 研究者又通過裸鼠移植瘤實驗模型證實， Syt-7 通過促進上皮-間質轉化進而促進NSCLC 細胞的增殖、 侵襲和轉移， 因此下調Syt-7的表達可以抑制肺癌細胞的生長。 該研究同時也利用基因芯片和高內涵篩選 （High - Content Screening， HCS） 方法證實了Syt-7 是TWIST1 的重要下游基因。 這項研究顯示Syt-7 的高表達與NSCLC 患者的不良預后有關， Syt - 7 可能是NSCLC 患者的獨立預后指標， 表明Syt-7 是一種新型致癌基因； 此外， 從基因表達譜分析（Gene Expression Profiling Interactive Analysis， GEPIA）的數據， 也發現Syt-7 蛋白水平在肺癌患者的腫瘤細胞中高表達。 Fei 等［24］通過對選取的肺癌細胞株、 肺癌組織及癌旁組織， 利用IHC 和Western blot 等方法， 也發現Syt-7 在肺癌中的致瘤作用；且發現若下調Syt-7， 可以使P16、 P21 和P53 基因正常表達， 從而促進肺癌細胞凋亡， 以達到控制腫瘤細胞生長的目的。 由此可知， Syt-7有望成為NSCLC 未來治療的新靶點。

3.2 CRC CRC 是較為難治的惡性腫瘤之一。 有研究顯示Syt-7 與CRC 的發生發展密切相關［25］。該研究檢測了83 對正常結直腸組織（距離癌灶20 mm 處取樣） 和CRC 組織的Syt-7 的表達水平，并分析了Syt-7 表達水平與病理特征的相關性， 發現CRC 組織中Syt-7 的含量較正常組織高， 且與CRC 的病理分期呈正相關， 即分期越高， Syt-7 表達越高； 該基因在CRC 組織中的過表達率為78%， 平均過表達量為正常結直腸組織的3.01 倍；利用Syt-7-小干擾RNA （shRNA） 檢測了Syt-7在人類大腸癌細胞系中的作用， 發現敲低Syt-7 可以抑制癌細胞的增殖和克隆形成能力。 另外， 研究者發現Syt-7 高表達可通過PLK1-CHEK2 通路促進CRC 的增殖和遷移［26］。 Bennett 等［27］研究發現細胞衰老， 進而導致細胞凋亡， 而Fei 等［24］研究發現Syt-7 可以促進癌細胞的生長和集落形成，并抑制其衰老。 因此， Syt-7 也可能成為CRC 新的治療靶點。

3.3 骨肉瘤 骨肉瘤是一種最常見的骨原發性惡性腫瘤， 起源于未分化的骨纖維組織。 該腫瘤具有極高的侵襲性、 轉移率和死亡率， 患者的預后差［28］。 手術仍是骨肉瘤的首選治療方式， 同時運用新輔助化療和放療， 但轉移患者的5 年生存率仍然只有30%［29］。 Wu 等［30］利用IHC 檢測40 對人骨肉瘤組織和癌旁組織中Syt-7 的表達水平， 結果顯示， Syt-7 在骨肉瘤組織中的表達水平較癌旁組織升高， 且與骨肉瘤的病理特征呈正相關。 因此， Syt-7 可能作為骨肉瘤新的診斷和治療靶點。在骨肉瘤中Syt-7 可能也是通過抑制細胞凋亡， 來促進腫瘤細胞的生長。

3.4 腦膠質細胞瘤 腦膠質細胞瘤是一種源于中樞神經系統的人類最常見的原發性惡性腦腫瘤，高級別膠質瘤具有較高的惡性度、 預后差、 進展較快［31-32］。 Xiao 等［33］探究了Syt-7 在膠質細胞瘤中的表達情況， 研究顯示， 通過Syt-7 的下調促進細胞凋亡來抑制膠質細胞瘤的生長。 因此， Syt-7也很有可能成為腦膠質細胞瘤潛在的治療新靶點。

3.5 其他腫瘤 有研究表明， Syt-7 在其他惡性腫瘤的發生發展中可能也發揮類似作用。 Jin 等［34］通過實時定量聚合酶鏈反應分析了Syt-7 在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC） 和正常肝細胞中的表達水平， 發現Syt-7 在HCC 中高表達，Syt-7 基因敲除可通過增加相關基因的磷酸化從而抑制HCC 腫瘤細胞增殖， 誘導細胞周期阻滯。 還有研究表明Syt-7 與胃癌細胞肝轉移的形成有關［10］。

綜上所述， Syt-7 不僅在NSCLC、 CRC、 骨肉瘤中發揮重要作用， 在前列腺癌、 HCC、 胃癌細胞的肝臟轉移等方面也發揮關鍵作用。 因此，Syt-7可能成為惡性腫瘤治療的新靶點。