心力衰竭合并糖尿病患者心臟再同步化治療療效的研究進展

邢莎莎，商魯翔，劉振東

心力衰竭（以下簡稱心衰）是多種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，其癥狀負荷重、死亡率和再住院率高，已成為全球重大公共衛生問題［1］。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）能有效糾正心衰患者的心臟失同步和電機械功能延遲耦聯、減少室內分流、逆轉心室重構、改善心功能、降低再入院率和死亡率，已成為治療慢性心衰的重要心臟植入型電子器械，并被納入國內外心衰治療指南［2-5］。但多項臨床研究顯示，仍有約1/3指南適應證內的患者CRT植入術后表現為CRT無應答［6］。既往研究顯示，完全性左束支傳導阻滯、性別、竇性心律和QRS持續時間與患者CRT植入術后的反應性和預后有關［7］。糖尿病是心衰重要的危險因素之一，相比于普通心衰患者，心衰合并糖尿病患者存在更多不同的病理生理改變，如肌原纖維蛋白變性、心肌纖維化等，這些病理重塑加劇了心室的向心性重構和肥厚，影響了心室形態和功能［8］，是心衰惡化、預后不良的重要原因［9］。但糖尿病是否影響CRT植入術后的療效及患者遠期預后，目前仍存在爭議。本文對心衰合并糖尿病患者CRT療效的研究進展做一綜述，以期為合并糖尿病的心衰患者CRT植入術前篩選及術后綜合治療提供參考。

1 糖尿病與心衰

糖尿病是心衰的重要危險因素，慢性糖尿病可導致糖尿病心肌病，主要表現為心臟舒張功能不全，伴心肌纖維化、心肌細胞肥大、心臟順應性降低，并逐漸出現收縮功能不全直至心衰。目前被廣泛認同的糖尿病導致心衰的機制主要有：高血糖毒性、糖基化終末產物的形成和沉積、繼發高血脂和脂毒性、高胰島素血癥和胰島素毒性、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活、心臟自主神經重構、微血管病變、心肌纖維化、微循環失調及心肌細胞代謝紊亂等［10］。國外流行病學研究顯示，慢性心衰患者糖尿病患病率為24%，心衰住院患者糖尿病患病率可高達40%［9］。中國心力衰竭注冊登記研究納入的全國88家醫院共計8 516例心衰患者的基線數據顯示，我國住院心衰患者糖尿病患病率為21.7%［11］。糖尿病是心衰發病率和死亡率增高的獨立危險因素，糖尿病患者心衰患病率較普通人群高2.5～3.0倍［12］；一項薈萃分析顯示，糖尿病可增加心衰患者28%的全因死亡風險、34%的心血管死亡風險、35%的再入院風險以及41%的復合死亡或入院終點風險［13］。由此可見，糖尿病是心衰患者的常見病因及合并癥，并可增加心衰患者的不良預后發生率［14］，這也提示了有相當數量的心衰患者同時合并糖尿病。

2 心衰合并糖尿病患者CRT植入術后的預后情況

2.1 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究的亞組分析 幾項評估CRT療效的大型RCT，如COMPANION研究［15］和CARE-HF研究［16］評估了CRT降低心衰患者全因死亡率和心衰再入院率的有效性，這兩項RCT研究將中重度〔紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級為Ⅲ級或Ⅳ級〕心衰患者隨機分配至最佳藥物治療組或最佳藥物治療加CRT/心臟再同步化治療除顫器（cardiac resynchronization therapy defibrillator，CRT-D）組，其中糖尿病患者分別占41%、29%；該兩項RCT研究的亞組分析結果顯示，CRT在降低合并糖尿病與不合并糖尿病患者死亡率和心衰再入院率方面的有效性間差異均無統計意義。此外，MADIT-CRT研究［17］和 RAFT研究［18］納入輕中度心衰患者，并將其隨機分為優化藥物治療加植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）組、優化藥物治療加CRT-D組。其中MADIT-CRT研究［19］的亞組分析結果顯示，合并糖尿病和不合并糖尿病的心衰患者CRT-D逆轉心室重構的程度、惡性心律失常事件發生率及設備植入相關并發癥發生率間差異無統計學意義，但隨訪期間合并糖尿病的心衰患者復合終點（死亡或心衰事件）的發生率更高（26.6%與18.0%，P＜0.001）。RAFT研究［18］的亞組分析結果表明，隨訪期間合并糖尿病和不合并糖尿病的心衰患者左心室射血分數和左心室容量類似，CRT-D治療與糖尿病之間無顯著的交互作用（P=0.22）。但由于這些亞組分析屬于事后分析，可能存在合并與不合并糖尿病的心衰患者基線資料不匹配等缺陷，增加了Ⅰ類錯誤的發生概率，因此應謹慎看待這些亞組分析結果。

2.2 隊列研究 一項早期研究納入97例植入CRT的心衰患者，其中33%合并糖尿病，CRT植入術后6個月隨訪顯示，合并糖尿病的心衰患者與未合并糖尿病的心衰患者的心功能分級、6 min步行距離、左心室射血分數、CRT反應率比較差異無統計學意義；隨訪1.5年顯示，合并糖尿病的心衰患者較未合并糖尿病的心衰患者死亡率高，但差異無統計學意義（22%與9%，P=0.26），可能是該研究樣本量較小、隨訪時間較短導致［20］。然而近幾年多項研究結果顯示，糖尿病與心衰患者CRT植入術后無反應和不良心血管預后相關［21-24］。PEACH研究［21］納入161例植入CRT的亞洲心衰患者，對其平均隨訪3.3年，結果表明，合并糖尿病的心衰患者的CRT反應率、超反應率低于未合并糖尿病的心衰患者（43%與62%，P=0.010；26%與46%，P=0.008），死亡和再入院的發生率高于未合并糖尿病的心衰患者（61%與41%，P＜0.01），其死亡和再入院的發生風險是未合并糖尿病的心衰患者的2.29倍〔95%CI（1.22，4.31）〕。美國心血管注冊中心納入18 428例植入CRT-D的老年心衰患者，結果顯示，與未合并糖尿病的患者相比，合并糖尿病的患者（n=7 083）隨訪1、3年的死亡風險〔HR=1.16，95%CI（1.05，1.29）；HR=1.21，95%CI（1.14，1.29）〕和心衰再入院風險〔HR=1.18，95%CI（1.09，1.28）；HR=1.22，95%CI（1.15，1.30）〕更高，但兩組植入CRT-D后3個月內器械相關并發癥發生率比較差異無統計學意義〔OR=0.90，95%CI（0.77，1.06）〕［22］。納入德國50個中心的5 329例植入CRT或ICD患者的注冊研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者具有更高的1年全因死亡率（9.0%與6.3%，P=0.001）和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率（10.0%與7.3%，P＜0.001）［23］。目前納入患者例數最多的英國國家數據庫中的真實世界的觀察性隊列研究納入了50 084例植入CRT的心衰患者，并對其平均隨訪2.7年，在調整其他危險因素后，多因素Cox回歸分析結果表明糖尿病可增加CRT植入術后患者14%的全因死亡風險〔HR=1.14，95%CI（1.09，1.19）〕［24］。納入5個研究的薈萃分析結果顯示，患有糖尿病的植入CRT的心衰患者隨訪期間的死亡率為24.3%，無糖尿病的植入CRT的心衰患者的死亡率為20.4%〔OR=1.28，95%CI（1.06，1.55），P=0.01〕［25］。根據以上研究結果，可認為合并糖尿病的心衰患者CRT植入術后死亡和再入院率升高，但以上研究缺少對于年齡、性別等基線數據的多樣化分層，仍需要更多的臨床證據揭示糖尿病這一危險因素對于CRT植入術療效的影響。

3 心衰合并糖尿病患者CRT植入術后不良預后的預測因素

3.1 CRT植入術前血糖控制水平 SHAH等［26］研究發現，植入CRT的心衰患者中糖化血紅蛋白≤7%的糖尿病患者隨訪2年的不良事件發生率低于糖化血紅蛋白＞7%的糖尿病患者（P=0.002），而糖化血紅蛋白≤7%的糖尿病患者與非糖尿病患者預后相似（P=0.65）。PEACH研究［21］同樣顯示，在合并糖尿病的植入CRT的心衰患者中，術后無應答者的基線糖化血紅蛋白水平明顯高于術后應答者。提示控制圍術期血糖水平可以降低遠期不良事件發生率［26］。

3.2 胰島素治療史 胰島素治療可導致患者水鈉潴留、增加低血糖的發生風險，且既往研究已證實胰島素治療史是糖尿病合并心衰患者死亡的獨立危險因素［27］。SZEPIETOWSKA等［28］將植入CRT的患者分為無糖尿病組、未使用胰島素的糖尿病組、使用胰島素的糖尿病組，分析三組的預后情況，結果顯示，使用胰島素的糖尿病組隨訪期間死亡率（16.2%）明顯高于未使用胰島素的糖尿病組和無糖尿病組（分別為9.3%、8.1%）。另一項探討心衰合并糖尿病患者CRT療效的隊列研究顯示，非糖尿病組死亡率為5.15%，非胰島素治療的糖尿病組死亡率為8.63%（HR=1.59，P=0.24），胰島素治療的糖尿病組死亡率為15.84%（HR=3.05，P=0.004），提示采用胰島素治療的心衰合并糖尿病患者死亡風險升高［29］。胰島素治療增加心衰合并糖尿病患者CRT植入術后不良預后風險的可能機制為胰島素介導的胰島素抵抗可通過激活交感神經系統、增加血管阻力、促進心肌細胞肥大及心臟血管內膜增厚、導致血管內皮功能紊亂等方式加速心衰進展［8，30］。

3.3 缺血性心肌病 既往研究表明，糖尿病所致的冠狀動脈微血管病變可明顯升高冠心病發生風險，成為心衰發生及發展的獨立危險因素［31-32］。已有多項研究證實，具有缺血性病因的心衰患者CRT植入術后左心室功能改善不良，預后較差［33］。MADIT-CRT研究［34］的亞組分析納入552例植入CRT-D的合并糖尿病的心衰患者，根據是否存在缺血性病因將其分為兩組，結果顯示，不存在缺血性病因患者比存在缺血性病因患者的死亡和心衰再入院的復合終點的臨床獲益更高（HR分別為0.30、0.59），存在缺血性病因患者的左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積的平均減少量均低于不存在缺血性病因患者（24%與18%、36%與29%，P值均＜0.001），證實伴有明確心肌缺血的合并糖尿病的心衰患者接受CRT-D植入術后心室重構逆轉不良。這提示糖尿病與其所導致的冠狀動脈微血管病變的交互作用影響心衰合并糖尿病患者CRT植入術后的預后，其可能機制在于缺血加劇了心肌組織起搏不敏感及缺血區瘢痕組織的致心室重構作用［35］。

4 改善心衰合并糖尿病患者CRT植入術后預后的措施

近期研究顯示，新型糖尿病治療藥物及CRT導線植入方式改變、參數優化可改善植入CRT的糖尿病患者的預后［36-37］。SARDU等［36］研究顯示，在常規降糖藥物基礎上加用胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1 RA）的植入CRT-D的合并糖尿病的心衰患者與未使用GLP-1 RA的植入CRT-D的合并糖尿病的心衰患者相比，其隨訪期間NYHA分級明顯降低、6 min步行距離延長〔（311.5 ± 25.2）m 與（228.2 ± 26.5）m，P ＜ 0.05〕、CRT應答率提高（67.0%與57.2%，P＜0.05），且室性心律失常和心衰再入院的發生率降低〔HR=0.964，95%CI（0.96，0.99）；HR=0.119，95%CI（0.03，0.51）〕。另一項多中心RCT研究將195例合并糖尿病的植入CRT-D的心衰患者隨機分為雙極左心室起搏組和多極左心室起搏組，隨訪1年的結果顯示，多極左心室起搏組的心衰再入院率（15.2%與25.0%，P=0.046）、左心室導線移位率（1.0%與9.4%，P=0.001 8）均低于雙極左心室起搏組［37］。但目前關于糖尿病影響心衰患者CRT植入術后預后的機制尚未完全清楚，未來需要進行更多研究以改善合并糖尿病的心衰患者CRT植入術后的預后。

5 小結與展望

盡管糖尿病可增加心衰患者CRT植入術后的不良結局發生率，但上述研究均顯示，CRT植入術可明顯降低心衰合并糖尿病患者的全因死亡和心衰再入院的硬終點事件發生率［21-25］，因此對于符合指南中CRT植入術適應證的心衰合并糖尿病患者，CRT植入術仍然是值得推薦的［38］。糖尿病和心衰之間具有諸多共同的病理生理學機制，控制這兩種疾病的協同作用以及優化糖尿病治療有助于改善心衰患者預后［38］。應開展多學科的綜合干預及管理，特別是合并不良預后危險因素的高危人群，以改善患者的臨床結局。未來需要更多的臨床證據揭示糖尿病對于CRT療效的影響以及改善該部分患者預后的措施，以便對心衰合并糖尿病患者進行CRT植入術前篩選和治療的優化管理，使得心衰合并糖尿病患者能夠最大限度地獲益于CRT植入術。

作者貢獻：邢莎莎、商魯翔進行文章的構思與設計、文獻檢索及整理，撰寫論文；劉振東對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。