新型口服抗凝劑治療心室血栓有效性和安全性的Meta分析

姚自鵬，尹瓊，吳安爽，劉曼華，夏旭輝

心室血栓（ventricular thrombus，VT）是急性心肌損傷和慢性室壁運動功能減退（如擴張型心肌病）的并發癥，其可增加血栓栓塞事件發生風險［1］。以華法林為主的維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA）治療VT的有效性及安全性現已得到證實［2］。2015美國心臟病學院基金會（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美 國 心 臟 協 會（American Heart Association，AHA）/美國心血管造影和介入學會（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）指南推薦ST段抬高型心肌梗死合并VT患者采用VKA而非新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）治療［2］。目前臨床關于NOACs治療VT的相關研究較少，且尚無統一定論。因此，本研究采用Meta分析法，對NOACs治療VT的有效性和安全性進行系統評價，旨在為臨床治療提供可靠的參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：隊列研究。（2）研究對象：VT患者。（3）干預措施：試驗組為采用NOACs（包括利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等）治療的患者；對照組為口服VKA（華法林）抗凝治療的患者。（4）結局指標：血栓栓塞事件發生率、出血事件發生率、血栓溶解有效率、全因死亡率、主要不良心腦血管事件。排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）數據無法獲取的文獻；（3）重復發表或數據有重疊的文獻；（4）對照組采用非口服華法林抗凝治療的文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索Web of Science、Cochrane Library、PubMed、Embase及中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻服務系統（CBM），檢索時間從建庫至2020年11月。采用主題詞和自由詞相結合的檢索策略，其中英文檢索詞包括：New Oral Anticoagulant、NOAC、DOAC、VKA、Rivaroxaban、Dabigatran、Heart Ventricles、Cardiac Ventricle、Thrombosis和 Thrombus， 中 文檢索詞包括：新型口服抗凝藥物、利伐沙班、達比加群酯、維生素K拮抗劑、心室附壁血栓、心室血栓。同時手工檢索和追溯納入文獻的參考文獻中符合本研究而上述數據庫未收錄的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由兩位研究者嚴格按照文獻納入與排除標準篩選文獻、提取有效數據并交叉核對，如果遇到分歧則與第3位研究者共同討論解決。提取內容包括第一作者、發表年份、研究地、樣本量、性別、隨訪時間、結局指標。

1.4 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（ Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價納入文獻的質量，具體內容包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。以NOS評分≥6分定義為高質量文獻，反之為低質量文獻。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。文獻間統計學異質性分析采用χ2檢驗聯合I2檢驗，若P＜0.10和/或I2＞50%表示各文獻間有統計學異質性，分析異質性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析；若P≥0.10、I2≤50%表示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖評價納入文獻的發表偏倚。計數資料以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，計量資料以均數差（mean difference，MD）及其95%CI表示。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索相關文獻375篇，其中Embase 145篇、Web of Science 56篇、PubMed 31篇、Cochrane Library 21篇及CNKI 103篇、CBM 12篇、萬方數據知識服務平臺7篇，根據文獻納入與排除標準，最終納入13篇［1，3-14］文獻，共包含2 167例患者，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature searching and screening

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價結果 13篇［1，3-14］文獻共包含2 167例患者，其中試驗組645例、對照組1 522例，NOS評分均≥7分，納入文獻的基本特征及NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征及NOS評分Table 1 Basic characteristics and the Newcastle-Ottawa Scale score of the included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 血栓栓塞事件發生率 11 篇文獻［1，3，5-12，14］比較了兩組患者血栓栓塞事件發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=25%，P=0.21），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩組患者血栓栓塞事件發生率比較，差異無統計學意義〔RR=1.04，95%CI（0.85，1.29），P=0.68〕，見圖2。2.3.2 出血事件發生率 9篇文獻［1，3-4，6-11］比較了兩組患者出血事件發生率，各文獻間無統計學異質性（I2=25%，P=0.22），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩種患者治療后出血事件發生率比較，差異無統計學意義〔RR=0.81，95%CI（0.60，1.10），P=0.18〕，見圖 3。

圖2 試驗組和對照組患者治療后血栓栓塞事件發生率比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of incidence of thromboembolism events between experimental group and control group

圖3 試驗組和對照組患者治療后出血事件發生率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of bleed events between experimental group and control group

2.3.3 血栓溶解有效率 9篇文獻［4-8，10-13］比較了兩組患者血栓溶解有效率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.45），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：試驗組患者治療后血栓溶解有效率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.16，95%CI（1.06，1.27），P=0.002〕，見圖 4。

圖4 試驗組和對照組患者治療后血栓溶解有效率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of effective rate of thrombolysis between experimental group and control group

2.3.4 全因死亡率 4篇文獻［5，9-11］比較了兩組患者全因死亡率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.78），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：兩種患者全因死亡率比較，差異無統計學意義〔RR=0.86，95%CI（0.52，1.42），P=0.55〕，見圖5。

圖5 試驗組和對照組患者治療后全因死亡率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of all cause mortality between experimental group and control group

2.3.5 主要不良心腦血管事件 1篇文獻［4］比較了兩組患者主要不良心腦血管事件，由于研究太少，并未做進一步分析。

2.4 納入文獻發表偏倚 對評價指標為血栓栓塞事件發生率的文獻繪制漏斗圖，數據點分布不對稱，提示評價指標為血栓栓塞事件發生率的文獻存在發表偏倚的可能性大，見圖6。

圖6 評價指標為血栓栓塞事件發生率文獻的漏斗圖Figure 6 Funnel plot of literature of incidence of thromboembolism events

3 討論

VT是急性心肌損傷和慢性室壁運動功能減退（如擴張型心肌病）的并發癥，血栓一旦破碎、脫落可導致體循環系統栓塞，甚至致死。因此及時識別VT并采取有效的治療手段對預防VT所致的嚴重血栓栓塞事件具有重要意義［1，6］。

VT一旦形成，預示著患者需要進行長期抗凝治療及長期隨訪。LATTUCA等［15］研究發現，血栓大小是不良心血管事件（全因死亡、腦卒中、心肌梗死或急性外周動脈栓塞）的最大預測因子。VT可增加機體全身性血栓栓塞事件發生風險，尤其在未進行抗凝治療的情況下，10%～15%的患者并發腦栓塞［10］，且在近4個月內發生血栓栓塞事件的風險最高［8］。服用VKA可降低血栓栓塞事件的風險，目前歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）、ACCF/AHA 和美國胸科醫師學院（American College of Chest Physicians，ACCP）均建議急性心肌梗死并VT患者使用VKA治療3～6個月［2，16-17］。但華法林常因藥片掰分不均勻而影響服用劑量，且其他藥物、食物影響藥效，因而其抗凝作用不穩定［5］。而NOACs起效快、生物利用度高，且無需檢測凝血指標，不受食物和其他藥物代謝的影響，能更早地達到穩定抗凝的狀態［2］。因此，NOACs已成為非瓣膜性心房顫動患者預防血栓栓塞事件的首選藥物［17］。有研究表明，在心房顫動患者行經皮冠狀動脈介入治療時，與聯合應用包含VKA的3種抑制劑相比，聯合應用NOACs的方案更安全［18］，提示NOACs可有效降低VT患者血栓栓塞事件發生風險，這也為NOACs治療VT提供了新方向。

本Meta分析結果顯示，兩組患者治療后血栓栓塞事件發生率、出血時間發生率、全因死亡率間差異無統計學意義，但試驗組患者血栓溶解有效率高于對照組，可見NOACs可有效提高VT患者血栓溶解有效率，且并未增加不良事件發生風險，與CONTE等［19］、TOMASONI等［20］研究結果一致，分析原因為與華法林相比，NOACs與其他藥物間的相互作用較小，可控性較強，不依賴于抗凝血酶，且治療窗較寬、效應劑量變化小。

綜上所述，NOACs可更有效地提高VT患者血栓溶解有效率，且不會增加患者血栓栓塞、出血、死亡事件發生風險。

作者貢獻：姚自鵬進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文，進行論文的修訂；吳安爽、劉曼華進行數據收集、整理、分析；姚自鵬、夏旭輝進行結果分析與解釋；尹瓊、吳安爽負責文章的質量控制及審校；尹瓊對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。

本研究局限性：

（1）納入的文獻數量有限，質量參差不齊，且研究對象的基礎狀況、地域等均存在差異，研究設計實施、測量等均有所不同；（2）納入的文獻樣本量有限，隨訪時間較短，可能會導致偏倚；（3）存在實施和觀察過程中的偏倚；（4）納入文獻不同新型口服抗凝劑（NOACs）藥物對應的文獻數較少，未能進行更為細致的亞組分析。故本研究對臨床的指導意義有限。目前，缺乏大規模的臨床研究比較NOACs與維生素K拮抗劑（VKA）治療心室血栓（VT）的效果，亟需大規模、多中心、隨機對照試驗來確定NOACs治療VT的有效性及安全性。