基于“辛補肝”理論探析“辛味藥”干預原發性肝癌TACE 術后復發轉移機理

祝學棟，祝捷，金釗，由鳳鳴,3，嚴然*

(1.成都中醫藥大學附屬醫院，四川 成都 610075；2.成都中醫藥大學，四川 成都 610075；3.成都中醫藥大學腫瘤學教研室，四川 成都 610075)

0 引言

原發性肝癌以起病隱匿，進展快，惡性程度高，為特點，大多數患者在發現時已失去手術治療的最佳時機。而經皮肝動脈化療栓塞術(TACE)作為無手術機會的原發性肝癌首選治療方式[1]，已廣泛用于臨床。TACE 術以栓塞腫瘤血管，阻斷腫瘤細胞能源供應；同時局部化療殺死腫瘤細胞，達到控制腫瘤生長，延長患者生存期[2]。但TACE 術后導致的正常肝組織嚴重損害，誘發肝硬化形成，并致機體免疫力下降，使腫瘤干細胞(CSC)獲得遷徙能力、甲胎蛋白(AFP)升高及轉移前癌微環境形成，為TACE 術后復發轉移創造了條件。而如何干預TACE 術后復發轉移無論中西醫也少有論及，已成為提高臨床療效亟待解決的問題[3]-[5]。筆者試從中醫“辛補肝”理論出發，以藥物性味角度探討“辛味藥”暢氣機，散積滯，補肝體，助肝用等防治TACE 術后復發轉移的理論機制。

1 辛補肝內涵及與TACE 術腫瘤復發轉移關聯

1.1 辛補肝內涵

五臟之中，肝為剛臟，主藏血，主疏瀉，暢達氣機，喜調達惡抑郁。辛味藥總體來說有兩方面功效：一為基礎功效，即能散、能行；一為引申功效，如能潤、能通、能化、能升等[6]?！靶痢本哂行l、行散的作用，正合肝之性，故可助肝之用調暢全身氣機。《素問·藏氣法時論》曰：“肝欲散，急食辛以散之，以辛補之”辛散之法治肝理論始立。金代張元素根據《內經》“辛散治肝”理論，提出辛散補肝具體用藥：“肝欲散，急食辛以散之，川芎；以辛補之，細辛”。而明代張介賓基于肝性，明確了“補”“瀉”的含義，即“順其性者為補，逆其性者為瀉。”王玉芳[7]等利用實驗證明川芎、細辛等性味藥具有抑制肝細胞脂肪變性和纖維化，保護肝細胞的作用。均可說明“辛”味藥順肝之性，散其郁結，調和氣血使肝疏暢通達以達到“補肝”之目的。不少醫家僅以“辛散肝”等同于“辛補”，但毛以林[8]-[9]認為“辛補肝”當為肝虛證的治療法則：1.肝陰血虛，辛味藥通津以潤燥，肝體得充；2.肝陽氣虛，辛溫藥溫陽以散寒，肝用得助。筆者贊同該觀點，“補”之含義應當寬，由《難經.六十九難》衍生出的中醫治法“虛則補之，實則瀉之”可知虛當有補之意，故“辛補肝”總體有兩層含義即通過補肝陰益肝體、暢氣機助肝用。“辛補肝陰”是因腠理得宣，津液得行使得肝陰血得充，此亦乃辛能潤之理。

1.2 TACE 與“辛補肝”關聯

經皮肝動脈化療栓塞術(TACE)，是將導管選擇性或超選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，以適當的速度注入適量的栓塞劑，栓塞腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤的血供，導致腫瘤缺血、缺氧，并使用抗癌藥物或藥物微球進行同步化療栓塞，達到抑制腫瘤生長、促使腫瘤細胞壞死、凋亡的目的。因肝癌細胞有80%血供來自肝動脈，故TACE 術治療不可切除的原發性肝癌效果已經得到公認，但由于大量化療藥及碘油栓塞會造成正常肝組織缺血缺氧，導致機體整體功能嚴重損害，并可導致外周血中CD3+,CD4+,CD4+/CD8+,NK 細胞降低，免疫力下降[10]，同時也能促進轉化生長因子(TGF-β1)升高，促進上皮間質化(EMT)形成[11-14]，使腫瘤干細胞(CSC)獲得遷徙能力[15-16]，亦能使利于腫瘤繼續生長和轉移的原發及轉移前癌微環境的形成[11]，為TACE 術后復發轉移創造了必要條件。而“辛”味藥能散能行，補肝陰，調暢氣機，使化療栓塞術后正氣得復，增強抗邪能力，保護肝功能，改善EMT，干預腫瘤微環境及轉移龕，彌散碘油沉積，增加化療藥物滲透，抑制AFP產生等防治TACE 術后復發轉移。

2 辛能行能散，助肝之用，干預TACE 術后腫瘤復發轉移

2.1 辛助肝調暢氣機，恢復正氣，抑制復發轉移。

辛之行，即行氣行血，調暢氣機；辛之散，即散表邪、散里結、散寒滯，使正氣恢復，血脈通調。TACE 術運用碘油或明膠海綿顆粒等阻塞肝癌供血動脈，雖使癌細胞失去能量供應而發生萎縮壞死，同時不可避免栓塞劑及灌注化療藥進入非腫瘤供血動脈造成肝組織功能的嚴重損害，并可[16]明顯抑制機體的免疫系統，利于腫瘤復發。從中醫方面來講，肝癌細胞的無限生長不斷蠶食機體正氣，且阻礙氣機的正常運行，加之TACE 術對血脈的栓塞阻滯，使氣機升降失常，正氣日益虛損。《內經》有云“正氣存內，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛”，至虛之地，必是留邪之所。一方面：TACE 術后癌原發地正氣更加匱乏，在一定時期內導致免疫力低下，肝功能受損[2]；另一方面：正虛固攝癌毒能力減弱，腫瘤細胞之間粘附力降低，且TACE 術后高TGF-β1 水平促使EMT 形成[25]，腫瘤干細胞獲得遷徙能力，同時在至虛之地誘導轉移龕形成，最終發生腫瘤侵襲轉移[17-19]。氣機升降失調是導致正虛的關鍵因素[20]，是誘導轉移龕(PMN)形成的基本病理環節[18]。中醫所講“正氣”好比人體免疫力及各臟器功能的正常發揮[21]，故辛味藥可通過助肝辛散恢復正氣，增強肝免疫力，并固攝癌毒，干預腫瘤復發轉移。王玉芳等相關實驗證明辛味藥“川芎”“細辛”可抑制肝細胞脂肪變性和纖維化，保護肝細胞，使肝功能得以恢復。李宗友等研究表明辛味藥中柴胡果膠多糖[22]、淫羊藿多糖、當歸多糖[23]等能促進淋巴細胞增殖、成熟，活化T、B 細胞，提高細胞、體液免疫功能。正氣充足，免疫力提高，可有效抑制TACE 術后癌細胞“死灰復燃”，同時亦可抑制惡性腫瘤轉移定值的“土壤”—PMN 形成。呂文姣等團隊通過鏡檢發現TGF-β1 作用于肺癌細胞可見細胞由立方形上皮形態轉變為細長梭形，使細胞間粘附能力降低，促使細胞發生EMT，獲得遷徙運動能力，進而為癌轉移創造條件。在加入含有辛味藥“半夏”“枳殼”的益氣除痰方后可逆轉TGF-β1 引起的細胞形態改變，并改善腫瘤微環境瘀滯狀態抑制EMT 形成[17]。筆者借此可認為細胞形態粘附力降低與正氣虛衰不能固攝密切相關。故推論辛味藥可助肝暢氣機，恢復正氣，固攝癌毒，使得TACE 術后殘余癌細胞侵襲運動力下降，從而抑制其復發與轉移。

2.2 辛助肝疏散，強化TACE 效應，干預術后癌之微環境。

辛味藥行散功效，通過宣暢氣機助肝疏泄之用，調節血量分布。中藥藥理研究表明辛味藥“川芎”有效成分生物堿及其酚性部位，具有降低外周血管阻力的作用，可以直接擴張周圍血管從而增加機體血流量[25]。故辛味藥具有使組織內血液流速增快、流量增大的作用。賈群玲、韓國宏[26-27]等團隊研究證明TACE 術中栓塞劑碘油的沉積及分布范圍是影響其預后的獨立影響因素，碘油分布范圍及滯留時間與TACE 效應及預后成正相關性，且[28,29]碘油更傾向長時間停留在富血供的肝癌組織中。因此，可推論辛味藥通過加強肝的行散功效，增加碘油在肝癌組織供血動脈的分布范圍，同時亦可對靶區起局部化療作用的藥物彌散更廣泛，使得整個化療栓塞效果得以加強。正常肝組織有門靜脈、肝動脈雙重血供[30]，并可通過該兩套供血系統加速碘油及化療藥在正常肝組織的清除[31]，而辛味藥同樣也可進一步降低化療栓塞物質在正常肝組織的滯留時間，以盡量減少對正常肝組織的損害。另外，由于肝癌組織細胞長期處于乏氧的微環境中[32]，TACE 對肝癌組織的供血動脈直接栓塞的作用又造成微環境的高度缺血缺氧，導致缺氧誘導因子(HIF-1α)高度表達，促使血管上皮生長因子(VEGF)刺激腫瘤新生血管生成，而TACE 后殘存的腫瘤細胞又處于活躍狀態，并透過極不完整的新生血管壁進入血液循環進而造成術后復發轉移[33-35]。中醫方面，謝娟[36]等通過研究認為“內風”是肝癌轉移的始動因素和關鍵病機，并可通過息風預防肝癌轉移。王安璐[37]經過分析研究認為腫瘤血瘀的本質是局部微環境的缺血、缺氧狀態。因此，TACE栓塞血脈可引起氣機阻滯、升降失調，導致內風暗動，并攜帶殘余癌毒游走，與此同時氣滯所形成的血瘀微環境經過缺氧誘導后促使腫瘤新生血管形成，最終導致癌復發轉移。而辛味藥能行能散，助肝恢復疏泄功能，暢條氣機，改善氣滯血瘀狀態，糾正腫瘤缺血缺氧微環境，從而干預TACE 術后腫瘤的復發轉移。研究表明辛味藥“川芎”有效化學成分川芎嗪可抑制VEGF 表達，并且與TACE 聯合能提高臨床療效，延長患者生存期[38]。

3 辛補肝體益肝陰，抑制TACE 后AFP 升高，恢復肝功能，降低復發轉移幾率

辛補肝陰，即辛味藥通過行散宣通氣液運行的通道，使得津液及肝之陰血得以輸布，肝陰虧虛所表現的濡潤不足得以滋養。甲胎蛋白(AFP)作為監測肝癌發生發展及TACE 預后的重要指標，其產生是由于大量幼稚肝細胞所分泌，因而大量增殖的低分化肝癌細胞其釋放入血的AFP 含量異常升高。從中醫陰陽角度來看，可將發揮肝功能的肝細胞及其生存的微環境分別對應“肝陽”和“肝陰”，正常情況下，陰陽處于動態平衡狀態。若“陰”虧虛乃至耗竭，肝陰不制陽而陽亢，則肝細胞過度增殖；肝陰不濡陽，肝細胞無陰滋養不得分化成熟，幼稚肝細胞大量堆積，肝癌組織形成，AFP 重新被表達。因此，大量AFP 的產生與肝陰虧虛密切相關。相關研究表明，AFP指標與熱象類癥狀群關系密切，且更多見于肝陰虧虛證等[39]。TACE 通過栓塞作用阻滯氣機，使肝疏泄功能失常，無以通行陰液，肝陰更加不足。張院輝等臨床研究發現TACE 術后肝陰血虛證明顯增多[40]。因此，可通過辛味藥發揮宣暢腠理，通行津液之效，促使肝陰恢復，機體及細胞之用才得以正常運轉，亦可抑制AFP 升高，恢復肝功能，改善TACE 預后。盧義瓊等對辛補肝陰的代表方“一貫煎”加味并聯合TACE 治療中晚期原發性肝癌，其總緩解率及患者術后血清AFP 水平均顯著優于單純應用TACE，提示加味一貫煎可以提高TACE 的治療效率，從而降低復發轉移幾率[41]。

綜上：辛味藥①能通過助肝疏散，調暢氣機，恢復正氣，固攝TACE 術后殘余癌毒；②通過行散擴大碘油栓塞面積并加速化療栓塞藥物在正常肝組織內的清除，同時改善缺血缺氧微環境，強化TACE 療效；③通過宣暢腠理，通行津液，補肝體益肝陰恢復肝功能，抑制TACE 術后AFP 產生。結合以上三點，本文分別從辛補肝體，辛助肝用，探討了“辛味藥”在干預TACE 術后復發轉移的理論機制，為臨床介入治療聯合中醫藥提供一個新的理論參考。由于個人局限性，至于“辛補肝”理論在TACE 術治療前后的作用及其更深層次的機制需要臨床研究的進一步糾正和完善。