17例髓鞘少突膠質細胞糖蛋白抗體相關疾病患者的臨床分析

周少旦，付 桔，卜秀群，韋馨嫻，陸婉杏，李洵樺，胡瑞婷

髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(Myelin oligodendrocyte glycoprotien,MOG)是少突膠質細胞表面和胞體中的一種糖蛋白，僅在腦、脊髓和視神經等部位中樞神經系統表達，其作用機制尚未明確，但研究已證實MOG抗體在中樞神經自身免疫性疾病中具有重要作用[1]。過去研究認為MOG抗體僅伴隨多發性硬化(multiple sclerosis,MS)和視神經脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)等中樞神經系統脫髓鞘疾病出現[2]。隨著分子生物學的不斷發展，加深了MOG抗體的認識，目前研究認為MOG抗體相關疾病(MOG antibody-associated disease,MOGAD)是一種獨立的疾病狀態，主要表現為復發或單相病程的視神經炎(optic neuritis,ON)、脊髓炎、腦炎、腦脊髓炎、腦膜腦炎，脊液或(和)血清MOG抗體陽性，可與MS、水通道蛋白4(APQ4)抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)、急性播散性腦脊髓膜炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等疾病存在部分臨床癥狀重疊，但其發病機制、臨床表現、治療方案和預后不同[3]。本文通過收集中山大學附屬第一醫院17例MOG抗體陽性MOGAD患者的臨床資料并進行回顧性分析，探討MOGAD患者臨床特點及影像學表現。

1 臨床資料

通過回顧性方法收集2017年1月-2019年6月就診于中山大學附屬第一醫院神經內科17例MOGAD患者臨床資料，包括性別、年齡、病史、起病形式、臨床癥狀、MRI表現、神經電生理檢查、腦脊液檢驗、抗核抗體譜、血沉、甲狀腺抗體、治療方案及預后等。MOGAD診斷標準(2020年MOGAD診斷和治療中國專家共識)：(1)臨床上表現為ON(包括慢性復發性炎性視神經病變)、腦炎、腦干腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎等一種或幾種；(2)與CNS脫髓鞘相關的MRI或電生理檢查結果；(3)血清或(和)腦脊液MOG抗體陽性[4]。

2 結 果

2.1 一般資料 17例MOGAD患者中，男性11例，女性6例，男女比例為1.83∶1，發病年齡為(27.76±12.22)(10～54)歲。3例有病毒性腦炎/腦膜腦炎病史(3/17，17.65%)，1例有地中海貧血病史(1/17，5.88%)，1例有肺結核病史(1/17，5.88%)，12例無特殊病史。5例患者發病前2 w內有明確前驅感染史(5/17，29.41%)，其中4例為急性上呼吸道感染癥狀，1例為明確的口腔潰瘍病史。

2.2 臨床特點 10例患者表現視物模糊(8/17)、視野缺損(2/17)、視物變形(2/17)等ON癥狀(10/17，58.82%)，單側和雙側視神經受累各5例。9例患者表現肢體乏力(9/17)、肢體麻木(8/17)、大小便障礙(3/17)等脊髓受累癥狀(9/17，52.94%)。10例患者表現頭痛、頭暈、反應遲鈍、記憶力下降、精神行為異常、共濟失調、癲癇等腦部受累癥狀(10/17，58.82%)，其中癲癇和頭痛各4例，反應遲鈍、記憶力下降、精神行為異常2例，共濟失調1例。1例表現為典型ADEM癥狀，主要表現為頭痛、嘔吐、四肢無力麻木、大小便障礙等癥狀。

2.3 輔助檢查 17例患者均行腰椎穿刺，其中2例腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)壓力>180 mmH2O(2/17，11.76%)，所檢CSF均為無色透明，8例白細胞不同程度增高，波動于(29～480)×106/L(8/17，47.06%)。9例CSF蛋白增高(9/17，52.94%)，2例CSF蛋白大于1 g/L(2/17，11.76%)，CSF糖均正常，1例CSF氯化物降低(1/17，5.88%)，IgG指數波動于0.243～0.724。17例患者血清均檢測出MOG抗體(17/17，100%)，抗體滴度為(1∶10～1∶320)。其中7例CSF檢測出MOG抗體(7/17，41.18%)，抗體滴度為(1∶1～1∶32)。1例血清MOG抗體滴度為1∶100，腦脊液MOG抗體滴度為1∶3.2，且合并CSF抗NMDAR抗體(1∶3.2)及GFAP抗體陽性(1∶32)。1例合并CSF寡克隆區帶抗體陽性(1/17，5.88%)。1例合并CSF及血清APQ4抗體陽性(1/17，5.88%)。5例血沉增快(5/17，29.41%)，7例抗核抗體陽性(7/17，41.18%)。11例患者行甲狀腺抗體檢測，其中5例為甲狀腺抗體陽性(5/11，45.45%)。

2.4 影像學特點 17例患者MRI均發現病灶(17/17，100%)，主要表現為顱腦、脊髓、視神經、腦膜等部位T2WI、T2FLAIR序列斑片狀高信號影，部分出現邊緣強化或斑片狀強化。8例患者視神經MRI提示雙側或單側視神經異常信號，可見視神經局限性增粗水腫(8/17，47.06%)，均為視神經前段，節段>1/2視神經，3例出現斑片狀強化。16例病灶累及腦部，主要累及大腦皮質下白質(4/17，23.53%)、丘腦(4/17，23.53%)、側腦室旁白質(2/17，11.76%)、胼胝體(2/17，11.76%)、腦干(中腦1/17、腦橋4/17、延髓5/17)、小腦(1/17，5.88%)、腦膜(2/17，11.76%)。8例病灶累及脊髓，主要累及頸髓(7/17，41.18%)、胸髓(4/17，23.53%)、脊髓圓錐(1/17，5.88%)，其中5例表現為>3個節段的長節段脊髓炎，3例表現為<3個節段的短節段脊髓炎(見圖1～圖3)。

圖1 MOGAD患者MRI表現。A：T2WI示雙側視神經眶內段長T2信號影，左側較右側增粗腫脹明顯;B：T2FLAIR示左側視神經高信號影，長度>1/2視神經;C：T2WI示腦橋腹側長T2信號影

圖2 MOGAD患者脊髓MRI表現。A：T2WI示頸2～7椎體水平脊髓內可見長T2信號影;B：T2WI示頸2-3椎體水平脊髓內可見長T2信號影

圖3 MOGAD頭部MRI表現。A、B：T2FLAIR示左側額頂葉皮質下白質大片高信號影，可見斑片狀強化；C：T2FLAIR示右側大腦腳、腦干高信號影；D：T2FLAIR示胼胝體、扣帶回、額葉皮質下白質高信號影

2.5 神經電生理檢查 15例患者行視覺誘發電位(VEP)，其中8例提示雙側視覺通路異常(8/15，53.33%)，3例提示單側視覺通路異常(3/15，20%)，主要表現為P100波潛伏期延長，波幅下降。9例患者行體感誘發電位(SEP)，5例提示異常(5/9，55.56%)。

2.6 治療和預后 17例患者入院均予甲強龍沖擊治療(500～1000 mg/d)，13例患者同時予靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)沖擊治療5 d[0.4 g/(kg·d)]，激素逐漸減量，維持3～6個月。16例患者癥狀在1個月內均有改善，1例患者癥狀改善不明顯，予血漿置換治療3次后癥狀改善。電話及臨床隨訪1 y內，6例出現復發(6/17，35.29%)，其中1例加用嗎替麥考酚酯序貫治療，1例加用硫唑嘌呤序貫治療，4例患者再次予激素沖擊，癥狀改善。

3 討 論

目前MOG在中樞神經系統的作用尚未明確，有研究認為MOG作為細胞黏附因子，通過調節少突膠質細胞微管的穩定性，從而發揮生物學效應[5]。研究證實，MOG抗體在NMDAR抗體陽性的自身免疫性腦炎、病毒感染后CNS自身免疫性炎性疾病、典型MS等疾病中具有重要的作用[6,7]。目前最新研究認為MOGAD是MOG抗體介導的CNS炎性脫髓鞘疾病，是一種新的有特異性治療策略和方法的疾病狀態，其臨床特征不同于典型MS、NMOSD、ADEM等其他CNS炎性脫髓鞘疾病，但可存在臨床特征交叉重疊[3]。

國外研究發現MOGAD可發生于任何年齡段，兒童多發，成人發病中位年齡為30歲左右，女性多見[8]。也有部分研究發現MOGAD中，男性發病率較高[9]，我國學者研究提示男女發病比例為13∶9[10]。本研究男女發病比例為1.83∶1，男性較多見，發病年齡較早，而MS、NMOSD均是女性多發，發病年齡為20～40歲，兒童少見，此結果提示MOGAD發病年齡及性別不同于MS、NMOSD[3,10]。MOGAD常見癥狀為ON，其次為脊髓炎、ADEM、腦干腦炎、腦膜腦炎等，部分患者可表現為癲癇。MS患者ON主要累及單側，以短節段視神經損害為主。APQ4抗體陽性ON可累及雙側或單側視神經，常累及視交叉或視神經后段，節段常長于視神經1/2，癥狀較重，常以視物模糊為主要癥狀，易復發。而MOGAD相關性ON主要累及雙側視神經，以前段視神經為主，節段較長，較少累及視交叉，表現為視物模糊、視野缺損、視乳頭水腫等，44%～83%患者可出現癥狀復發，預后較好[4,8,11]。本組患者中10例出現NO癥狀，累及單側和雙側視神經各5例，均為視神經前段長節段損害，8例視神經MRI提示雙側或單側視神經前段局限性增粗水腫，節段>1/2視神經，3例出現斑片狀強化。VEP檢查提示約73.33%患者出現視神經P100波潛伏期延長，波幅下降，以雙側受累為主，與之前研究結果一致，提示部分患者出現臨床癥狀前已存在視神經損害。與AQP4抗體陽性的NMOSD相比，MOGAD視神經受累癥狀復發率較高，但其功能預后較好[12]。兒童MOGAD發病年齡較早，主要表現為ADEM或類ADEM癥狀，極少數表現為極后區綜合征，復發間隔時間較長[13]。本組患者中1例38歲男性患者臨床癥狀表現為典型ADEM。

MOGAD患者MR病灶缺乏特異性，主要累及側腦室旁白質、雙側丘腦、腦橋、脊髓、視神經等部位[12]。MOGAD患者視神經MR表現與APQ4陽性的NMOSD比較，視神經增粗水腫更明顯，多位于視交叉前部，節段較長，可出現強化[14]。側腦室旁白質斑片狀病灶不如MS典型，無明顯垂直于側腦室長軸的特征[8]。NMOSD患者腦部病灶多位于極后區或腦干，腦膜強化少見。與NMOSD比較，MOGAD患者大腦灰質及皮質旁白質受累較常見，部分患者可出現腦膜強化[4,14]。研究報道，60%的兒童患者可出現雙側丘腦的病變，也有部分兒童患者出現小腦腳病變[15]。MS患者脊髓病灶主要以短節段受累為主，常位于脊髓偏側，NMOSD脊髓病灶常為長節段病灶，多位于中央管周圍，極少累及脊髓圓錐。而MOGAD患者脊髓炎主要累及頸胸段脊髓，部分累及腰髓和脊髓圓錐，可出現長節段和短節段病灶，以不連續短節段病變更常見，橫斷面病灶可見于脊髓中央或周圍[4,10]。本組17例患者頭部及脊髓MRI均發現病灶，主要表現為累及顱腦、脊髓、視神經、腦膜等部位T2WI、T2FLAIR序列斑片狀高信號影，可部分出現邊緣強化。47.06%的患者出現脊髓受累，以頸胸段為主，長節段脊髓炎和短節段脊髓炎均出現，1例累及脊髓圓錐，提示MOGAD影像學特點不同于MS、NMOSD。

早期研究認為MOG抗體僅存在于血清中，隨著研究的不斷深入，發現CSF也可檢出MOG抗體，但檢出率較外周血清低[3]。本組17例患者血清均可檢出MOG抗體，滴度為(1∶10～1∶320)，而CSF檢測出MOG抗體僅有7例，抗體滴度為(1∶1～1∶32)，提示血清MOG抗體檢測比CSF更為敏感且抗體滴度更高。研究發現MOGAD患者血清MOG抗體滴度與疾病的嚴重程度、復發率、復發間隔時間存在相關性[8]。本組病例電話隨訪1 y中，6例患者復發，血清MOG抗體滴度為(1∶32～1∶100)，提示抗體滴度可能與疾病復發存在相關可能。MOGAD患者CSF或血清中可檢測出其他自身抗體，本組發現1例MOGAD患者合并血清抗NMDAR抗體及GFAP抗體陽性，1例患者合并CSF及血清APQ4抗體陽性，約半數患者合并血清其他自身抗體陽性，提示MOGAD可合并其他自身免疫性疾病。

目前MOGAD尚無明確指南，故MOGAD的診斷標準和治療方案等尚存在爭議。國內外研究的治療方案均是根據NMOSD、MS等其他中樞神經系統自身免疫性疾病的治療經驗制定，對于是否長期使用激素或免疫抑制劑尚未明確[4]。研究證實，急性期給予糖皮質激素和IVIG沖擊治療，大多數患者預后良好，部分患者遺留后遺癥，61.8%患者可出現復發[8]。國外學者發現免疫抑制劑或激素長期維持可減少MOGAD的復發率，但目前缺乏大樣本數據[15]。本組17例患者入院時均予激素沖擊治療，13例同時予IVIG沖擊治療，16例癥狀在1個月內均有改善，1例癥狀改善不明顯，予血漿置換治療3次后癥狀改善，與此前國內外研究結果一致。電話隨訪1 y中，6例出現復發，復發率為35.29%，其中2例加用免疫抑制劑，4例再次予糖皮質激素沖擊治療后癥狀改善。與既往研究相比，本組患者復發率較低，可能原因為隨訪時間較短或病例數較少。

綜上，MOGAD是一種獨立的疾病，其以血清或腦脊液MOG抗體為生物標志物，臨床表現多樣，與MS、NMOSD、ADEM等其他CNS炎性脫髓鞘疾病存在交叉重疊，大多數患者急性期免疫治療有效，部分出現復發，復發率可能與血清或腦脊液MOG抗體滴度存在相關性，長期糖皮質激素或免疫抑制劑治療方案尚存在爭議。本研究存在一定局限性，樣本量較少，隨訪時間較短，且缺乏兒童患者，后續研究需擴大樣本量，納入多中心研究，增加隨訪時間。