以癲癇發作為首發癥狀的臨床中腦孤立綜合征1例并文獻復習

李萌萌，王亞男，仲 瑞，趙 嵌，魯瑩雪，李光健

臨床孤立綜合征(CIS)是指由中樞神經系統炎癥或脫髓鞘引起的神經系統癥狀的首次發作，持續時間至少為24 h[1]。據統計，10%的CIS患者可表現為單一腦干癥狀，如復視、面部麻痹、構音障礙、共濟失調等[2]，而癲癇發作比較少見。既往實驗研究表明：電或化學刺激腦干被蓋特別是中腦網狀結構(MRF)可誘發癲癇發作[3]。但目前為止有幾例中腦損傷導致癲癇發作的報道均局限在腦血管疾病，本文我們報道1例以癲癇發作為首發癥狀的中腦CIS。

1 臨床資料

患者，女，17歲，在校大學生，因“發作性言語不能、四肢僵硬1 m”于2019年7月18日就診于我院。患者1 m前無明顯誘因出現發作性舌根發硬、言語不能，四肢僵硬，維持一個姿勢數秒鐘緩解，運動和靜止時均可發生，發作時意識清楚，每小時發作20～30次。既往體健，否認相關疾病家族遺傳史。體格檢查：未見神經系統陽性體征。輔助檢查：入院當天頭部MRI平掃+彌散(見圖1A)：中腦近中線兩側見對稱性異常信號。入院后查銅藍蛋白0.18 g/L(0.2～0.6 g/L)；免疫5項：補體C3 0.63 g/L(0.7～1.4 g/L)；雙眼角膜未見“K-F”環；肝腎功、血清銅、甲功5項、紅細胞沉降率、風濕3項、抗磷脂綜合征抗體、抗中性粒細胞抗體篩查+確證、ANA系列、腹部彩超、頭部MRA等均未見異常。腰椎穿刺術檢查：腦脊液(CSF)呈無色透明、壓力150 mmH2O；常規及生化：氯 130.9 mmol/L(119～129 mmol/L)，余(-)；血清及CSF中樞神經系統脫髓鞘疾病自身抗體結果示：僅于CSF中見到寡克隆帶(OB)；血清及CSF自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性。24 h腦電圖(EEG)(見圖2A)：發作間期額區-額中線區見較多棘慢波、尖慢波，前頭部著，有泛化。根據臨床表現及輔助檢查，考慮診斷為臨床孤立綜合征，局灶性癲癇發作。予以奧卡西平等對癥支持治療，發作次數較前減少，約10～20次/d。于2019年8月8日復查頭部MRI平掃+彌散+增強(見圖1B)：中腦近中線兩側異常信號與之前比較無明顯變化，后加用激素沖擊治療，應用激素第2天時發作即明顯減少，第12天(2019-8-20)時患者已無發作出院。2.5 m(2019年 11月3日)隨訪時，患者訴出院后未再發作。復查頭部MRI平掃+彌散(見圖1C)：中腦中線旁對稱性異常信號，與前片比較未見明顯變化。24 h EEG(見圖2B)：醒睡各期雙側額區大量尖波、尖慢波、棘慢波，可泛化至全導。7 m(2020年3月10日)隨訪時，患者無發作，復查頭部MRI平掃+彌散(見圖1D)：左側海馬體積較對側小，顳角擴大，中腦異常信號消失。16 h EEG(見圖2C)：醒睡各期右側額-顳區少量中波幅尖化慢波，散在發放。逐漸減停抗癲癇藥物及激素，9 m隨訪時停用所有藥物。

圖A～D：分別為2019-7-18、2019-8-8、2019-11-3、2020-3-10頭部MRI；1～3分別為T1WI、T2WI、FLAIR；A1～C3：可見中腦中線旁對稱性斑片狀稍長T1、稍長T2信號，FLAIR呈稍高信號；D1～D3:中腦異常信號消失

圖A、B：分別為2019-7-22、2019-11-3的EEG，可見額區大量尖波、尖慢波、棘慢波，可泛化至全導；C：2020-3-10的EEG，可見右側額-顳區少量中波幅尖化慢波

2 討 論

該病例為年輕女性，以局灶性癲癇發作為首發癥狀，EEG提示局灶性異常放電，有泛化，早期頭部MRI示中腦近中線兩側異常信號，CSF中發現OB。根據臨床表現及輔助檢查，患者符合CIS診斷，應用免疫治療，在7 m隨訪復查頭部MRI時中腦異常信號消失，同期EEG上異常放電也較前明顯減少。由此推測該患者的癲癇發作可能源于中腦病變。

CIS是指首次發作的中樞神經系統炎性脫髓鞘病變所導致的神經系統癥狀，女性患病率是男性的2.5倍，70%的患者年齡介于20～40歲[4]。國外在對大型CIS患者數據庫進行的審查中發現：21%的患者是視神經損害癥狀；46%為脊髓損害表現；10%為單一腦干癥狀；23%為“多灶性”異常[2]。其中，腦干受累時典型表現為：雙側核間性眼肌麻痹、共濟失調和凝視誘發的震顫、外展神經麻痹、發作性癥狀(持續至少24 h)、多灶性異常(如面部感覺喪失和眩暈)等[4]。癲癇發作屬于CIS的發作性癥狀之一，被普遍認為是皮質病變的表現。但Papathanasiou等人于2010年對多發性硬化癥(MS)患者進行的關于誘發電位的研究顯示：腦干病變可能是MS患者癲癇發作的原因；而且他們對與腦干相關的MRI數據的初步研究表明，有癲癇發作的MS患者中有腦干病變者占50%[5]。CIS和MS均屬于中樞神經系統脫髓鞘疾病，因此，我們推測腦干損傷也可能導致CIS患者的癲癇發作。王學峰等人[6]總結了癲癇的腦干機制并得出：腦干中與癲癇的起始和驅動有關的系統包括腦橋、MRF、黑質、黑質輸出及其靶區。既往國外雖然有幾例因中腦損傷導致癲癇發作的病例報道，但局限在腦血管病方面(見表1)[3,7～12]，而關于中腦損傷導致癲癇發作的CIS未見報道。

表1 雙側丘腦、中腦梗死或出血患者的癲癇發作

雖然普遍認為大腦皮質對癲癇發作很重要，但是以前的實驗研究表明腦干網狀結構(RF)，特別是MRF，也參與了原發性癲癇的發生。腦干RF在癲癇中的作用：(1)中繼作用：起源于皮質和邊緣葉的癇性放電可通過多種路徑進行擴布，但均在腦干會聚。因為丘腦損傷沒有抑制誘導驚厥的作用，而腦干損傷則可完全抑制癇性放電的傳播，所以推測MRF可能是會聚點。MRF的重要功能就是逐步將癇性放電下傳[6]。(2)癇電發放：在大鼠、兔子和貓中對MRF施加電刺激會觸發全身性強直性癲癇發作(GTS)；向大鼠單側MRF注射選擇性γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑-荷包牡丹堿或N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)也可誘發致命的GTS或全身性強直-陣攣發作(GTCS)。一項使用腦嵌合體技術對患有遺傳性反射性癲癇的雞胚的研究也表明中腦可能是癲癇發作的重要起源部位之一[13]。該病例中患者以癲癇發作為首發癥狀，頭部MRI僅在中腦發現病灶，因此，我們推測其癲癇發作源自中腦病變。

既往癲癇研究人員幾乎只專注于神經元改變。然而，近年來發現癲癇可能與非神經元改變有關，膠質細胞、細胞因子、血管改變和白細胞運輸可能在癲癇活動的起始和維持中起關鍵作用[14]。CIS是一種中樞神經系統自身免疫性脫髓鞘性疾病，炎癥機制可能是其癲癇發作的原因，有必要對可降低致癇閾值的過程(如小膠質細胞的激活和炎癥)進行控制。我們的病例間接證實了上述機制，該患者在加用激素治療后其發作明顯緩解，且在后續激素維持治療及緩慢減停中再無發作，可見控制非特異性炎癥對治療CIS的癲癇發作至關重要。此外，脫髓鞘纖維導致的異常傳導(異位沖動的起源、對機械刺激敏感性增加、沖動傳導過程的短路及沖動的回返傳遞)、腦水腫、神經細胞和膠質細胞的損傷也是導致CIS患者癲癇發作的可能機制[15]。

癲癇發作可能會誘發炎癥變化，從而加劇CIS的惡化，因此必須進行及時有效的干預。原則上，CIS的治療同MS的急性發作，但是至今尚無癲癇發作與CIS或MS的治療指南，已經報道了抗癲癇藥及靜脈激素療法的積極作用[14]，我們的病例也證實了激素聯合抗癲癇藥物對于CIS癲癇發作的控制有效。一些臨床醫生建議對存在預后較差因素的CIS患者可予以β-干擾素或醋酸格拉替雷抑制炎癥反應。除了抑制炎癥，神經保護對于預防CIS長期殘疾也很重要，神經保護治療包括鈉離子通道阻滯劑、他汀類藥物、谷氨酸拮抗劑、大麻素等[4]。總之，CIS的治療應根據患者的臨床預后因素進行個體化治療。

我們首次報道了因中腦損傷導致癲癇發作的CIS病例，旨在提高臨床醫生對中腦病變在癲癇發作中的認識，同時為以癲癇發作為表現的CIS或MS的診治提供臨床經驗。