抗IgE單克隆抗體在過敏性哮喘治療中的研究進展

朱佳琪，陳麗萍

（1.沈陽醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2018級碩士研究生，遼寧 沈陽110034；2.沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）

哮喘在2015年被全球疾病負擔(dān)研究確定為全球最流行的慢性呼吸道疾病，影響著3.58億人的身心 健 康［1］。2018年 美 國 哮 喘 總 患 病 率 為7.7%［2］。2019年研究顯示中國哮喘總患病率為4.2%，相當(dāng)于4 570萬中國成年人［3］。這無疑給患者家庭及整個社會帶了巨大的風(fēng)險和負擔(dān)。過敏性哮喘是哮喘最常見的表型，其患者血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）水平通常高于非過敏性哮喘患者。國內(nèi)外指南推薦的哮喘治療藥物包括控制藥物和緩解藥物，控制藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）、全身性激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效β2－受體激動劑（long－acting beta 2－agonists，LABA）、緩釋茶堿、色甘酸鈉、抗IgE單克隆抗體等，緩解藥物包括短效β2－受體激動劑（short－acting beta 2－agonists，SABA）、全身性激素、吸入性抗膽堿能藥、短效茶堿等［4－5］。其中抗IgE單克隆抗體是哮喘領(lǐng)域的第一類靶向治療藥，已在全球上市十余年，用于治療不能控制的中重度過敏性哮喘。目前國內(nèi)外上市且應(yīng)用于臨床的抗IgE單克隆抗體為奧馬珠單抗（omalizumab，OMA）。本文旨在論述近年來抗IgE單克隆抗體在臨床上的應(yīng)用進展并對其療效及安全性做一綜述。

1 IgE與哮喘

20世紀(jì)六七十年代，IgE在過敏性疾病中的作用就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，之后學(xué)者們開始研究IgE與哮喘的相關(guān)性。IgE介導(dǎo)的樹突狀細胞的免疫調(diào)節(jié)作用能夠驅(qū)動2型輔助性T細胞或2型炎癥反應(yīng)［6］，這一炎癥反應(yīng)在患者暴露于某些能夠激活樹突狀細胞和氣道上皮的過敏原后觸發(fā)［7］。IgE在哮喘中發(fā)揮作用需要經(jīng)過致敏和再暴露兩個階段，在致敏階段患者首次接觸過敏原后不產(chǎn)生臨床癥狀，但過敏原通過樹突狀細胞遞呈發(fā)生一系列炎癥級聯(lián)反應(yīng)，在體內(nèi)產(chǎn)生大量的特異性IgE抗體及炎癥因子（白介素4、5、9、13）；當(dāng)患者再次接觸該過敏原時，產(chǎn)生IgE抗體與相應(yīng)過敏原結(jié)合，釋放各種不同的組織因子（如組胺、白三烯、血小板活化因子等），發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［8－11］。特異性IgE和總IgE是多種表型哮喘的生物標(biāo)志物，特異性IgE還可識別可疑過敏原的致敏作用。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)血清IgE濃度與肺功能呈顯著負相關(guān)［12］。由此可見，IgE在哮喘，尤其是過敏性哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，針對IgE治療哮喘的靶向藥物抗IgE單克隆抗體的研究值得關(guān)注。

2 抗IgE單克隆抗體與哮喘的治療進展

2.1 抗IgE單克隆抗體的作用機制 效應(yīng)細胞表面表達兩種IgE受體：一種是高親和力受體（Fc?RI），主要存在于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面；另一 種是 低 親 和 力受 體（Fc?RⅡ，又 稱CD23），表達于多種類型細胞，包括B細胞、巨噬細胞和血小板等，IgE主要通過與其高親和力受體結(jié)合而發(fā)生過敏反應(yīng)，研究人員通過細胞融合技術(shù)制備了針對IgE受體結(jié)合部分的單克隆抗體［13］。抗IgE單克隆抗體一方面可以阻斷血清游離IgE，限制其與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的Fc?RI結(jié)合；另一方面還可以減少其表面Fc?RI表達［14］。Serrano等［15］通過細胞實驗還發(fā)現(xiàn)，抗IgE單克隆抗體可以將預(yù)先結(jié)合的IgE／Fc?RI解離。Maggi等［16］發(fā)現(xiàn)，抗IgE單克隆抗體通過使嗜堿性粒細胞和樹突狀細胞表面CD154表達減少而減少IgE生成；同時通過減少漿細胞樣樹突狀細胞表達抑制2型炎癥，降低病情惡化風(fēng)險。抗IgE單克隆抗體還能夠直接抑制IgE依賴的磷酸化來抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的激活，從而使預(yù)先存在的和新合成的介質(zhì)減少［15，17－18］。

2.2 抗IgE單克隆抗體的療效

2.2.1 控制哮喘癥狀

2.2.1.1 減少急性發(fā)作 抗IgE單克隆抗體能減少哮喘急性發(fā)作，患者在用藥后一段時間內(nèi)因急性發(fā)作而導(dǎo)致的急診就診率、住院率較治療前明顯下降［19－26］，哮喘年惡化率同樣降低［20－21，27］。英國一項45例重癥過敏性哮喘患者應(yīng)用OMA治療的研究顯示，每年與哮喘相關(guān)的急性入院總?cè)藬?shù)在治療后減少了80.7%，同時每例患者的年住院率從4.8%下降到0.89%［21］。土耳其一項大樣本觀察研究發(fā)現(xiàn)OMA治療1年后哮喘加重率降低71.3%，3年降低64.3%，5年降低54.8%［24］。在復(fù)旦大學(xué)的一項研究中，10例重癥過敏性哮喘患者經(jīng)OMA治療后，急性發(fā)作次數(shù)從（1.2±0.1）次／3個月減少至（0.5±0.1）次／3個月，其中5例治療以來無急性發(fā)作［28］。可以發(fā)現(xiàn)經(jīng)OMA治療后患者的急性發(fā)作次數(shù)以及由此造成的就診率均發(fā)生不同程度的下降。

2.2.1.2 改善肺功能 抗IgE單克隆抗體治療過敏性哮喘能明顯改善患者肺功能。多項研究結(jié)果表明患者在使用抗IgE單克隆抗體治療后，1 s用力呼氣容積（FEV1）、FEV1%預(yù)計值較治療前明顯增 加［19，21，23，28－32］。Niven等［23］研 究 發(fā) 現(xiàn)，使 用OMA治療的患者FEV1%預(yù)計值在用藥前為66.8%，在用藥的第16周、第8個月和第12個月時分別為71.4%、74.6%和71.3%，療效明顯。Paganin等［31］對207例接受OMA治療的哮喘患者肺功能分析發(fā)現(xiàn)，對OMA治療有反應(yīng)的患者FEV1%預(yù)計值、用力肺活量（FVC）在6個月時改善，在12和24個月時保持穩(wěn)定；FEV1／FVC＜0.7的患者在治療第6、12、18和24個月時的比例均下降；殘氣量／肺總量（RV／TLC）在6個月時下降，在24個月時保持不變。吉林大學(xué)的研究同樣發(fā)現(xiàn)重度過敏性哮喘患者在使用OMA治療后，肺功能（FVC、FEV1、FEV1／FVC%）較治療前明顯改善［32］。還有研究發(fā)現(xiàn)OMA可以使嚴(yán)重過敏性哮喘患者的氣道阻塞發(fā)生持續(xù)逆轉(zhuǎn)［33］。在重度哮喘的肥胖患者中，其改善肺功能的作用依舊顯著［34］。

2.2.1.3 緩解臨床癥狀 Pilon等［29］觀察發(fā)現(xiàn)，經(jīng)OMA治療后，患者臨床癥狀明顯改善，咳嗽、呼吸短促、喘息的發(fā)生率均有降低，但胸悶癥狀改善不明顯。國內(nèi)一項OMA治療過敏性哮喘合并季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的研究結(jié)果顯示，治療后患者呼吸困難癥改善率為50.0%，夜間憋醒改善率68.8%，能有效緩解臨床癥狀［35］。

2.2.1.4 減少氣道炎癥 呼出氣一氧化氮（FeNO）由氣道細胞產(chǎn)生，是氣道炎癥的生物標(biāo)志物之一。目前已有研究發(fā)現(xiàn)抗IgE單克隆抗體治療過敏性哮喘可以降低患者的FeNO值［21］。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)過敏性哮喘患者在使用OMA后FeNO值從（56.0±12.6）L降低至（29.0±4.6）L［28］。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)治療前基線FeNO值較高的患者可能對療效有更好的反應(yīng)［36］。

2.2.2 減少合并用藥 根據(jù)國內(nèi)外最新指南，目前臨床上治療哮喘的常用藥物包括吸入和口服性糖皮質(zhì)激素（oral corticosteroids，OCS）、β2－受體激動劑、茶堿類、抗膽堿能藥、白三烯調(diào)節(jié)劑等［4－5］，患者病情嚴(yán)重時往往需要多種藥物合并使用，增加疾病負擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)抗IgE單克隆抗體可以有 效 減 少 合 并 用 藥 和 藥 物 劑 量［19－23，28，36－38］。Niven等［23］的研究顯示，OMA治療后患者OCS的平均日劑量顯著減少，從10.37 mg／d降至8.76 mg／d。另一項研究則發(fā)現(xiàn)，OMA治療后患者OCS（潑尼松龍）每日平均維持劑量從25.8mg降至6.0mg［21］。美國一項涉及1 564例患者的大樣本研究結(jié)果顯示，與哮喘相關(guān)的用藥在OMA治療后呈明顯下降趨勢（OCS：83.3%~66.4%；ICS：33.1%~26.8%；LABA：6.6%~5.2%；聯(lián)合用藥：69.3%~64.3%；白三烯調(diào)節(jié)劑：67.8%~59.7%）［25］。在復(fù)旦大學(xué)的研究中，10例OCS依賴型重癥哮喘患者的口服潑尼松用量從（17.0±2.4）mg／d減少至（4.5±1.6）mg／d，其中4例已停用OCS［28］。可以觀察到，抗IgE單克隆抗體在減少激素劑量，尤其是OCS的減量上有明顯療效，這可以減少患者長期使用OCS帶來的多種不良反應(yīng)。

2.2.3 改善生活質(zhì)量 在多項研究中，患者使用抗IgE單克隆抗體治療后哮喘生活質(zhì)量問卷（AQLQ）得分明顯提高［28，36－37］。以往傳統(tǒng)治療中，患者因哮喘急性加重而急診就診或住院，影響日常生活和工作，在抗IgE單克隆抗體治療后患者平均請病假天數(shù)明顯減少［23］。國外一項患者滿意度調(diào)查結(jié)果顯示：患者對OMA治療哮喘的能力、藥物緩解癥狀的能力以及藥物開始起效的時間感到滿意或非常滿意［39］。因此，盡管OMA成本較高，造成治療成本增加，但與住院、急診和門診就診次數(shù)以及OCS相關(guān)的其他費用明顯下降［37］，從長期來看，可以減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。

2.2.4 其他療效 過敏性哮喘往往合并其他變態(tài)反應(yīng)疾病，如鼻炎、鼻竇炎、蕁麻疹等，可能會增加哮喘患者的總體疾病負擔(dān)，在病情日益嚴(yán)重者中更甚。美國一項研究顯示，合并慢性鼻竇炎并不會對OMA的療效產(chǎn)生負面影響，反之，在合并慢性鼻竇炎的患者中更有可能觀察到其療效［40］。在重癥哮喘伴真菌致敏的患者中療效同樣顯著［41］。患者由于并發(fā)癥多、多藥并用、吸入裝置使用不正確、依從性差等，往往導(dǎo)致其哮喘治療和管理存在更大難度，而OMA則是一種耐受性良好且有效的治療方法［42］。德國一份病例報告提到，一例41歲的過敏性哮喘男患者，難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)，經(jīng)常規(guī)搶救治療癥狀無明顯改善后，在入院第8天進行皮下注射OMA，病情持續(xù)好轉(zhuǎn)，這提示抗IgE單克隆抗體可能成為難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)的一種搶救藥［43］，但目前無其他相關(guān)報道，其作為難治性哮喘持續(xù)狀態(tài)的搶救藥的療效有待進一步研究。關(guān)于抗IgE單克隆抗體的治療時間目前尚無明確定論，通常需要循序漸進的減少劑量。有研究發(fā)現(xiàn)在可以停用OMA的患者中，一般可以在治療開始后的2~4年間停止治療［44］，也有研究在治療6年后停藥［45］，而在停止治療的6個月和12個月后，其療效依舊顯著［46］。而意大利一項研究發(fā)現(xiàn)，其療效似乎不受時間影響，認(rèn)為OMA是隨著時間的推移對嚴(yán)重哮喘的維持治療［47］，其具體治療時間有待進一步研究。

2.3 抗IgE單克隆抗體的安全性 研究表明，抗IgE單克隆抗體的總體安全性良好，常見不良反應(yīng)較輕，持續(xù)時間較短，且大部分可在一段時間后自行緩解。常見不良反應(yīng)包括：注射部位反應(yīng)（疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢）、過敏反應(yīng)（蕁麻疹、血管性水腫、復(fù)發(fā)性唇皰疹、鼻炎／結(jié)膜炎）、頭痛、胸痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛／肌痛、疲勞、血栓形成、子宮出血等［38，48－50］。日本一項大樣本研究調(diào)查顯示，在應(yīng)用OMA治療過敏性哮喘的患者中，藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為8.07%，主要表現(xiàn)為不適（0.94%）、蕁麻疹（0.69%）、頭暈（0.52%）、發(fā)熱（0.50%）、皮疹（0.50%）等，主要發(fā)生在治療的前4周，且主要考慮與年齡、性別、過敏性癥狀既往史、既往用藥史以及目前是否合并使用SABA有關(guān)［50］。此外，也有部分報道發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)罕見不良反應(yīng)，包括2型自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征（APS－2）［51］、肺結(jié)節(jié)病［52］、風(fēng)濕性多肌痛［52］、持續(xù)性繼發(fā)性高血壓［28］等，但目前尚無明確證據(jù)支持這些不良反應(yīng)與抗IgE單克隆抗體存在直接關(guān)系。意大利的一項回顧性研究顯示哮喘合并腫瘤的患者使用抗IgE單克隆抗體未增加腫瘤惡化風(fēng)險［48］。

3 小結(jié)與展望

抗IgE單克隆抗體療效好、安全性高，是國內(nèi)外指南推薦的治療重癥哮喘的藥物，在全球廣泛應(yīng)用。抗IgE單克隆抗體在國外應(yīng)用已十余年，其療效及安全性證據(jù)較充分。但其在中國上市晚，使用時間尚短，目前國內(nèi)現(xiàn)有的研究樣本量小、觀察時間短，其遠期療效和安全性有待進一步觀察，需要積累該藥物在中國哮喘人群中應(yīng)用的各項臨床和試驗數(shù)據(jù)，從而明確其療效和安全性，定位適用人群，規(guī)避風(fēng)險、使效益最大化。此外，近年來也有研究發(fā)現(xiàn)新型的抗IgE單克隆抗體QGE031（Ligelizumab）在變應(yīng)原誘導(dǎo)的早期哮喘中療效明顯高于OMA，其具體療效和安全性有待更進一步研究［53］。總之，盡管抗IgE單克隆抗體在中國過敏性哮喘人群的研究尚不充分，但其總體上對于過敏性哮喘的療效是值得肯定的，是治療中重度難治性過敏性哮喘的重要藥物。