心房顫動左心房血栓生物標記物的研究進展

何愿強,高文君,徐肇元,吳穎潔,晉海燕,張 樂

(云南省昆明市第三人民醫院 心內科,云南 昆明,650041)

心房纖顫簡稱房顫，是臨床最常見的心律失常之一，其左心房血栓形成、脫落導致血栓栓塞，房顫血栓疾病發病率及致死、致殘率高，已經嚴重威脅人類健康，成為重要公共衛生問題[1]。房顫早期可導致心肌纖維化、心房結構微變、炎癥及氧化應激的病理生理改變，可以預示血栓的發生和進展[2-3]。房顫與許多血液生化指標有密切聯系，而有些生化指標也是血栓形成的標記物[2-4]。每一種標記物都參與房顫或者左房血栓形成過程，并達到一定濃度，而房顫伴隨血栓的機理極其復雜且影響因素眾多。如何掌握生物標記物的臨床運用極其重要，下文將闡述房顫左心房血栓形成與相關生物標記物的關系。

1 D-二聚體與房顫左心房血栓

D-二聚體是纖維蛋白經過活化和水解降解后的一種產物。研究[5-6]表明,D-二聚體是凝血和血纖蛋白溶解活性相關的一種標記物，被認為是黃金指示劑[7-8]。D-二聚體是交聯纖維蛋白降解的產物，是指示血栓形成和血栓轉化的標記物。近年來，研究[6-9]表明D-二聚體與各系統疾病有關，其在相關疾病診斷評估方面得到了較好的應用，并且在一些疾病的預后評估及治療等方面的作用也引起臨床研究者的極大興趣。

D-二聚體對血管內血栓非常敏感，當機體發生彌散性血管內凝血時，其濃度會異常升高，可以提示發生活動性血栓形成的風險增高。對245例患者隨訪(756±223)d的研究[10-11]表明，當將D-二聚體水平加入預測模型時，基于CHADS2的評分系統統計量C指數從0.781提高到0.848。D-二聚體水平升高能夠準確預測高CHADS2的評分組血栓栓塞事件。雖然D-二聚體的預測作用還需要大量研究證明，但是在大量臨床實踐中，其預測血栓形成的作用已經可以做為一個重要參考指標。

D-二聚體在靜脈血栓栓塞的診斷已被廣泛研究[5],其還被用于評估靜脈血栓栓塞患者的發病持續時間，也可以用于診斷和監測彌散性血管內凝血，或者分級靜脈血栓栓塞高風險的患者。研究[12-13]報道，當存在心房血栓時,D-二聚體的濃度水平顯著升高，可以用來對房顫血栓進行風險評估。相關研究[14]認為在心臟復律前,D-二聚體的濃度水平較低或陰性可以排除左心房有血栓形成。部分研究[11,15-17]探討了D-二聚體對幾種可能出現病癥的預后價值，包括缺血性卒中、外周血管栓塞和大出血等。

上述研究[15-16]圍繞一個目的或者多個目的對非瓣膜性房顫患者長期抗凝治療進行前瞻性研究，但只有少數研究進行了回歸分析，報告了D-二聚體的預后價值，其中更少的研究者進行了多變量分析，以檢驗其作為獨立預測風險因子的作用。此外，各研究中D-二聚體切入值不同。盡管研究設計存在異質性和局限性，但已公布的數據都證實D-二聚體可預示原發性血栓形成。

D-二聚體檢測不僅可以預測房顫患者形成左房血栓概率，對預后也有評估作用。D-二聚體升高與血栓發生有明顯相關性，所以對房顫患者檢測時，如果發現D-二聚體顯著升高，要高度警惕左心房血栓的發生，并采取積極的預防及治療措施，以降低由于左心房血栓而引起的血栓栓塞的發生率。

2 房顫類型與房顫左心房血栓

在臨床實踐中，房顫有幾種分類方法，最常見的方法是根據心律失常發作的持續時間和復發性劃分，可以分為下面幾種類型:首發性房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長期持續性房顫、永久性房顫。房顫另一種分類方法是基于并發癥，可能與心律失常本身有病因學聯系。從這方面看，臨床實踐中把房顫分成瓣膜或非瓣膜2類。這樣的分類還涉及其特異性和瓣膜疾病治療病程，還與形成原因有關，即左心房的體積和超壓后導致嚴重左心房擴張和心肌大遍纖維化。

然而，房顫不會處于靜止狀態，陣發性房顫的患者可能發展為不會自發停止的持續性房顫。此外，將給定的心律失常分類到陣發性或者持續性狀態，在很大程度上取決于主觀判斷，即在房顫發作過程，早期進行或不進行心臟復律嘗試。當通過心臟復律恢復竇性心律時，房顫的最終持續時間無法提前預知。因此，與心律失常發作后不久就尋求治療的明顯房顫癥狀的患者相比，癥狀不明顯的房顫患者對其心律失常可能存在不同評估，因為癥狀不明顯，患者可能需要等待更長時間，并在短時間內進行自發復律。

一項來自格拉斯哥研究[18]發現持續性房顫患者比陣發性房顫患者左心房更容易形成血栓，其D-二聚體也高于陣發性房顫患者。英國一項對69例房顫患者研究[19]發現，持續性和陣發性房顫患者的血栓前狀態存在顯著差異。LIP G Y等[20]指出，持續性房顫患者的D-二聚體和纖維蛋白原水平要比陣發性房顫患者高，提示持續性房顫患者比陣發性房顫患者患血栓的概率要大。

房顫伴隨著細胞變性、壞死和纖維化，心房結構改變貫穿著房顫發生發展過程。持續性房顫患者長期刺激心室細胞，從而促進腦鈉肽(BNP)分泌。房顫誘發間質纖維化、肌原纖維受損、積聚糖原、細胞連接結構紊亂，解聚物增加和金屬蛋白酶激活等亞細胞結構改變，導致心房內徑增大。血栓的產生和進展心房肌缺血、纖維化等因素有關，心房需要重構，這是一個積累過程。因此，持續性房顫患者發生左房血栓的概率要比陣發性房顫患者高。

3 纖維蛋白原與房顫左心房血栓

纖維蛋白原是一種由肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，是血漿中含量最高的凝血因子，在血液凝固、血小板聚集、纖維蛋白溶解、細胞和基質相互作用、炎癥反應和傷口愈合中起重要作用。纖維蛋白原被認為是血小板聚集過程中活化細胞之間的分子橋。血小板通過活化與內皮細胞相互作用，粘附并沉積于局部內皮損傷和部位而形成血栓[21-22]。

印度一項研究[23]對比35例患有左心房血栓嚴重風濕性二尖瓣狹窄患者和45例無左心房血栓嚴重風濕性二尖瓣狹窄患者的超聲心動圖和血液生化檢驗結果，也證實了纖維蛋白原與左心房血栓密切相關。纖維蛋白原本身還是一種重要的炎癥標志物，其與多種疾病相關，纖維蛋白凝結塊的性質也隨各種疾病而變化。纖維蛋白原的濃度對其凝塊也有顯著影響，比如較高濃度的纖維蛋白原會導致更快的凝結，因此導致凝塊孔徑變小[24]，血栓較難消除。

4 同型半胱氨酸與房顫左心房血栓

同型半胱氨酸是血清中半胱氨酸和蛋氨酸的氨基酸代謝產物，已經被證實為多種心腦血管的獨立危險因素，主要致病機制是激發機體氧化應激發應。在其自身氧化形成過程中常常伴有大量的高活性自由基、過氧化物等活性氧化劑生成。高活性氧化劑對機體組織和細胞有較強的損傷作用，從而導致炎癥反應。

一項聯合研究[25]基于88例CHA2DS2-VASc評分值在0或者1的非瓣膜性房顫患者，探討了同型半胱氨酸對左心房血栓的預測作用，認為血清中同型半胱氨酸濃度升高，會明顯增高非瓣膜性房顫患者的左心房血栓形成概率(OR∶1.048,95%CI:1.007～1.090,P=0.022)。因此在評估左心房血栓風險時，應把同型半胱氨酸列入檢測對象。AY H等[26]在42例因非瓣膜性心房顫動引起的缺血性癥患者中，評估同型半胱氨酸對其血栓形成的影響，結果表明高同型半胱氨酸是非瓣膜性房顫卒中患者的左心房血栓形成的獨立危險因素(P<0.001)。但同型半胱氨酸完全作為房顫血栓形成特征的指標還需要大量數據支持和進一步的機理研究。

5 腦利鈉肽(BNP)與房顫左心房血栓

BNP是一種生物活性肽，由32個氨基酸組成，主要由心室肌細胞分泌，但心房也有少量分泌。BNP可以促進排鈉、利尿、舒張血管，并且能抑制抗血管平滑肌細胞及內皮細胞的增殖，調節人體內水、電解質平衡及心血管及內分泌系統。當血栓產生時，心室內壓力負荷和容量負荷都增高，刺激心室肌細胞分泌BNP,BNP濃度隨之增高，可作為血栓診斷及病情評估重要依據。

BNP是發生左心房血栓的獨立危險因素之一，該結論與相關研究報道一致[27-28]。一項研究[29]發現,D-二聚體和BNP有正向相關性，指出可以用這些生物標識物共同識別高危血栓患者。上海交通大學附屬醫院研究組[30]也得出同樣結論，并指出BNP也是一個對房顫患者可能出現血栓栓塞的重要預測因子。BNP可隨著D-二聚體水平的增高而升高，可明確房顫患者有無并發癥，從而減少不必要的抗凝以及降低相應的出血風險。然而，另一項研究對比了261例房顫患者的左心房血栓形成評估,BNP的濃度升高，但在預測左心房血栓方面差異無統計學意義(OR∶1.05,每100 pg/mL,95%CI:0.99～1.12,P=0.127)。因此，把BNP列入臨床預測評估項，還需要大量的臨床研究。

6 左房內徑與房顫左心房血栓

房顫伴隨著細胞變性、壞死和纖維化，心房結構改變貫穿房顫的發生、發展過程。房顫可導致心房直徑增加，左心房增大，體內血液流經左心房尤其左心耳附近時容易淤滯，引起內皮損傷，激活了凝血系統，凝血因子、血小板以及纖維蛋白原活性、濃度增高。上述因素激活血小板和凝血因子，導致左心房血栓。此外，房顫患者的左心房擴大與心內膜的變化密切相關，這也是導致左心房發生血栓風險增高的原因之一，即促進了房顫不良并發癥的發生。

研究[31-34]證明，左心房擴大的患者房顫發生率較左心房正常的患者明顯增高，左心房擴大是發生房顫的獨立危險因素。房顫發生時，通過脈沖多普勒超聲可以直接觀察到明顯的血流淤滯[35],而左心房擴大會加重血流淤滯，并有可能使內皮細胞受到損傷[36],進一步發展成為血栓。房顫引起左心房收縮，舒張功能減退，導致血流減慢從而淤滯，左心房血栓形成的風險增高;而左心房的擴張會使血流減慢惡化，加重淤滯，同時左心房擴張可導致梳狀肌的絕對和相對表面積減少[37],內皮細胞損傷，從而導致血栓。

7 結語和展望

房顫左心房血栓形成機理復雜，有多種調節機制及細胞內信號轉導途徑共同參與，各種機制間又存在交叉影響或者交叉抑制。以上大部分研究房顫左心房血栓形成與生物標記物的相關性是在排除影響生物標記物濃度相關疾病的基礎上進行的，把生物標記物預判房顫左心房血栓形成運用到實際臨床工作中，還有待探究。雖然目前研究不能確定房顫左心房血栓的發生發展機制，但其各種生物標記物的變化可以為評估提供參考，并可用于臨床干預以驗證治療效果。在今后的研究中，需要從多角度開展研究，進一步了解這些生物標記物的作用和產生機制。從臨床實際出發，實踐中檢驗房顫左心房血栓形成相關標記物的特異性及敏感性，尋找一種簡單、快捷及特異性、敏感性較平衡的的生物標記物，為房顫心房血栓形成的臨床診治提供新的思路。