腸道菌群與2 型糖尿病并骨質疏松的相關性

鄧華杏，唐靈，盧文君*

（1.桂林醫學院，廣西 桂林 541004；2.桂林醫學院附屬醫院全科醫療科，廣西 桂林 541004）

0 引言

T2DM 在全球的發病率總體上呈快速增長的趨勢，成為危害身體健康的一個重要因素[1]。國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF)最新報告，截止2019 年全球約4.63億20-79 歲成人患糖尿病[2]。T2DM 容易并發多種急慢性病癥，如糖尿病酮癥、糖尿病腎病等，糖尿病所并發的骨骼病變不被重視。T2MD 容易并發骨質疏松，2 型糖尿病并發骨質疏松因發生較隱匿而忽視其危害，其中危害較大的是骨質疏松性骨折，可導致的殘疾，甚至死亡[3]。2 型糖尿病并發骨質疏松的發病機制比較復雜，目前尚未完全闡述清楚，因此，探討2 型糖尿病并發骨質疏松的發病機制，尋找積極有效的防治方法是糖尿病研究領域的熱點課題之一。腸道菌群的研究是近年來興起的一個熱門研究領域。通過對這個領域的研究發現，腸道微生物參與T2DM、OP 的發生、發展[4-6]，且添加益生菌的治療能夠明顯改善及延緩T2DM、OP 的癥狀和發展[4,5,7]。

1 腸道菌群概述

腸道微生物是居住在腸道的微生物的統稱。這個微生物生態系統調節著宿主的重要功能，其正確的組成和功能對于“健康狀態”至關重要[8]。人體微生物組對免疫系統的形成起著不可低估的作用，是維持人體健康的關鍵因素，在維生素的產生、消化、能量穩態、血管生成和維護腸道屏障的完整性等方面發揮著關鍵作用[9]。研究發現正常成人的腸道內有500～1000 種細菌，總數約為1014[10]。正常成人腸道菌群中以厭氧菌種類居多，其中以擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes) 為主，放線菌門(Actinobacteria)、變形菌門(Proteobacteria) 和疣微菌門（Verrucomicrobia）的比例較低[11]。

2 腸道菌群與T2DM

T2DM 是一種以胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征的疾病，其發病機制十分復雜，目前尚未明確。近年來發現腸道菌群與T2DM 的發生、發展密切相關[12]。

2.1 腸道菌群與T2DM 的發生相關

目前已知腸道菌群在T2DM 病程中發揮著重要作用。有人提出，腸道菌群直接增加了從腸道的單糖攝取，并指示宿主增加肝臟產生甘油三酯與胰島素抵抗的發展有關[13]。在2 型糖尿病患者的腸道菌群中，革蘭氏陰性菌的種類、數量相對較多，革蘭氏陰性細菌外膜的主要化合物是脂多糖(LPS)，LPS被稱為炎癥的強力刺激物，可表現為內毒素血癥[14]，內毒素血癥可促進胰島素抵抗發生[15]。而腸道內厚壁菌門和梭狀芽孢桿菌類的比例較正常成人明顯降低[16]，其中具有保護作用的雙歧桿菌大幅度減少[17]。有研究顯示，腸道內的產丁酸鹽菌[18]與改善胰島素敏感性和改善糖尿病有關[19]，丁酸鹽的減少可導致腸道低度炎癥，引起胰島素抵抗，也有研究指出腸道內產丁酸菌數量與T2DM 患者糖化血紅蛋白( HbA1c)值呈負相關[20]。

2.2 益生菌與T2DM

已有研究發現用含有嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌的益生菌制劑對高糖誘導的T2DM 大鼠治療，可以有效降低血糖、血漿胰島素、血漿總固醇、低密度脂蛋白等T2DM 相關指標[21]；有動物研究表明口服雙歧桿菌可以通過減輕炎癥，改善肥胖小鼠的胰島素抵抗和葡萄糖耐量[22]，還有動物研究表明，口服雙歧桿菌可顯著降低IL-6（interleukin- 6,IL-6）和MCP-1（monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1）的表達從而減輕慢性炎癥及胰島素抵抗[23]。

3 腸道菌群與OP

OP 的主要特征為骨質結構的破壞及骨量減少，增加了骨折的風險。據報道每年超過1.5 億人患上OP，該病對患者的生活質量造成極大威脅，其最大的危害就是骨質疏松所致骨折[24]。

3.1 腸道菌群與OP 的發生相關

近年來有動物模型已證實了腸道菌群失調與骨質疏松有一定的相關性：有害菌（如大腸桿菌等）的比例增多可致內毒素血癥而致炎癥狀態、自身免疫改變導致骨質流失，骨形成減少[4,25-27]。在別的研究中，收集了原發性OP 患者7 例及健康對照組7 例的新鮮糞便，檢測其腸道菌群多樣性，發現OP 組人群特異性腸道菌群明顯多于對照組：樣本腸道菌群物種差異分析提示OP 組與對照組在門、科、種等分類水平上的菌群存在差異，其芽單胞菌門、綠彎菌門、酸桿菌門、芽單胞菌科、叢毛單胞菌科、厭氧繩菌科、毛螺菌、優桿菌等腸道菌群在OP患者中所占比例要大于正常對照組[28]。

3.2 益生菌與OP

有多項實驗表明益生菌對骨的代謝發揮著較多作用。益生菌可通過增加骨骼中鈣含量促進骨骼健康，用芽孢桿菌和枯草桿菌處理的實驗組脛骨鈣含量高于對照組[29]。在去卵巢小鼠實驗中，補充羅伊氏乳桿菌制劑，可抑制破骨細胞的活性，小鼠股骨干、椎體骨密度及骨小梁骨體積分數增加[30]。在雄性小鼠實驗中，給予羅伊氏乳桿菌6475 制劑，發現實驗組IL- 1（interleukin- 1,IL-1）、IFN（Interferon,IFN）和TNFα(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表達水平顯著下降，減少了TNF-α 所介導的骨吸收，小鼠的骨體積分數、骨礦物密度和骨礦物含量顯著增加[31]。通過對斑馬魚研究發現，鼠李糖乳桿菌能夠刺激胰島素樣生長因子分泌，而促進骨骼鈣化[32]。在分子研究中發現，鼠李糖乳桿菌可通過上調Runx2(runtrelated transcription factor 2,Runx2) 和sp7（transcription factor 7,Sp7 ）表達而促進成骨細胞和骨細胞的成熟及分化[33]。一項臨床實驗發現，嗜酸乳桿菌代謝產物及丁酸可通過提高Runx- 2 的表達及抑制破骨細胞RANK 基因表達，刺激成骨細胞的增殖、分化與成熟，從而抑制破骨細胞增殖分化[34]。

4 腸道菌群與糖尿病合并骨質疏松

4.1 腸道菌群與糖尿病合并骨質疏松具有相關性

在一項臨床研究中，分別檢測T2DM 患者與T2DM 并發骨質疏松患者糞便中乳酸菌、雙歧桿菌，發現兩組患者的骨密度與乳酸菌、雙歧桿菌數量呈顯著正相關，說明在T2DM 患者中，乳酸菌和雙歧桿菌的數值變化可能會影響患者的BMD[35]。

4.2 益生菌與糖尿病合并骨質疏松

在一項動物實驗中發現，羅伊氏乳桿菌可防止TNF-α介導的骨質流失[36]：成年對照組和T1DM(Type 1 diabetes mellitus,T1DM) 雄性小鼠每周灌胃3 次羅伊氏乳桿菌，4 周后發現經羅伊氏乳桿菌治療的小鼠骨質疏松可以得到預防。并發現羅伊氏乳桿菌抑制成骨細胞TNF-α 信號通路，防止TNF-α 抑制成骨細胞Wnt10b 的表達。

5 展望

眾所周知，T2DM 可以并發很多疾病，長期糖尿病病程常常累及多個器官，如心、腦、腎、骨等，最常見的慢性并發癥有糖尿病腎臟病變、糖尿病神經性病變、糖尿病周圍血管病變和糖尿病大血管病變、糖尿病性骨骼病變[37]。糖尿病并發骨骼病變比較隱匿易被忽略,2 型糖尿病并發骨質疏松被認為是糖尿病患者中最為重要的代謝性骨病，2 型糖尿病并發骨質疏松最嚴重的結局是發生骨折可致殘，甚至致死[38]，嚴重影響生活質量。最近有研究發現腸道菌群與糖尿病其并發癥--糖尿病腎病密切相關：雙歧桿菌與嗜酸乳桿菌等有益菌數量減少、糞腸球菌等致病菌數量增加、炎癥因子也增加[39]，與糖尿病患者腸道菌群的改變相似，而且在一項臨床研究中，分別檢測T2DM 患者與T2DM 并發骨質疏松患者糞便中的乳酸菌、雙歧桿菌，發現兩組患者的骨密度與乳酸菌、雙歧桿菌數量呈顯著正相關，說明乳酸菌、雙歧桿菌與2 型糖尿病并骨質疏松具有相關性，但是腸道內其他菌群是否與疾病發生、發展是否相關尚未可知，抑或有某種特殊菌群在其發生、發展中作為一種獨立因素。故進一步研究腸道菌群與2 型糖尿病并骨質疏松是很有必要的，可為糖尿病并骨質疏松癥的早期預防及治療提供新的思路和可靠的臨床理論依據。