基于腦腸軸理論探討柴胡加龍骨牡蠣湯以“心身同治法”治療代謝綜合征※

孫靖亮 徐鐵巖

(南京中醫藥大學沭陽附屬醫院神經內科，江蘇 沭陽 223600)

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以中心性肥胖、胰島素抵抗、脂代謝異常、高血壓、炎性反應及其他代謝異常為表現的臨床癥候群[1]。MS作為一種典型的心身疾病，一方面軀體疾病會對心理造成負面影響；另一方面，負面的情緒加重了軀體疾病的發展。目前，MS的治療多采用藥物治療，往往忽視了對心身因素的干預，心身治療方法在臨床尚未得到廣泛的應用。心身疾病又稱心理生理障礙，是指因不良的情緒使機體處于應激狀態進而影響軀體的一種疾病。研究發現，MS的發病與腦腸軸關系密切[2]。腸道菌群主要通過腦腸軸參與體內的生理和代謝過程，故腸道菌群與心身疾病的發生、發展和治療密切相關。腸道菌群的變化不僅可導致多種代謝疾病的發生，也可導致抑郁和焦慮狀態，而抑郁和焦慮狀態又是MS發病的重要因素[2-4]。腦腸軸是指中樞神經系統與腸神經系統之間形成的雙向通路，主要由腸內神經系統、內分泌、免疫系統等組成，通過復雜的神經體液途徑，大腦與腸道形成雙向調節的通路，參與情緒行為、精神癥狀、軀體癥狀及認知功能等的調節，在維持機體內環境穩態的過程中發揮重要作用，或可成為治療MS的新靶點。中醫學中的“形神統一”和“整體觀念”與腦腸軸的理論基礎一致。柴胡加龍骨牡蠣湯在臨床上多用于治療情志疾病，更有學者認為“抑郁狀態為柴胡加龍骨牡蠣湯之證”，而柴胡加龍骨牡蠣湯治療MS臨床效果亦較為顯著[5]。現基于腦腸軸理論，淺析柴胡加龍骨牡蠣湯從心身角度治療MS。

1 MS的中醫認識

歷代醫籍中并無MS病名，但根據其臨床表現可歸屬于“消渴”“脾癉”范疇。《靈樞·五變》言“五臟皆柔弱者，善病消癉”，強調臟腑功能及先天稟賦在MS發病中的重要作用。《素問·痹論》中又記載“飲食自倍，腸胃乃傷”，飲食不加節制，超負荷進食增加胃腸道負擔，因而損傷胃腸功能，故飲食不節為MS的主要病因。李東垣《脾胃論》言：“皆先由喜、怒、悲、憂、恐為五賊所傷，而后胃氣不行。”可見人體的脾胃功能受個人情緒的影響較大。MS病因可歸納為稟賦不足、臟腑虛損、飲食失節、情志失調，其中情志因素尤為重要。《素問·靈蘭秘典論》言“心者……神明出焉”，提出了心與神的關系，心為五臟六腑之大主，統攝神明。清·喻昌《醫門法律》言“五志惟心所使也”，認為情志與心的功能關系密切，五志變化通過心的影響作用于五臟，五志受心所主，心主導情志變化。而情志的變化又相應地對臟腑產生影響，情志所傷，可導致脾運化不及，終致元氣虧虛，脾失健運又可阻礙氣機使肝失疏泄。《素問·寶命全形論》言“土得木而達”，強調脾需得肝之疏泄方能氣機條暢。清·唐宗海《血證論》亦言：“食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之。”認為飲食的水谷精微調暢需要肝氣的疏泄調暢。肝失疏泄，致使脾運化不及，氣機不暢，水谷精微和津液失于運化及輸布，聚濕成痰，釀為痰濁，氣血痰液凝聚導致MS發病。更有學者提出“郁”的概念，“一有怫郁，諸病生焉”(《丹溪心法》)，認為“郁”的狀態導致氣血痰液凝聚，故一旦諸多病理因素郁結而成，百病乃生[6]。而致“郁”的諸多病因中，情志因素最為重要。

2 心身同治法的中醫理論認識

2.1 “心”“腦”的關系 中醫學認為，“腦為元神之府”,心為“君主之官”，為“五臟六腑之大主”，二者均有主司神明之用，且腦代心統神，腦與心都屬于“神”的概念。《內經》有“心藏神，肺藏魄，肝藏魂，脾藏意，腎藏志”(《素問·宣明五氣》)、“人有五臟化五氣,以生喜怒悲憂恐”(《素問·陰陽應象大論》)來表述臟腑與精神之間的密切關系，并進一步提出心和神的關系。《素問·靈蘭秘典論》亦言：“主明則下安……主不明則十二官危。”可見心的功能正常發揮在機體中的重要地位。情緒中的“怒、喜、思、悲、恐”被稱為“五志”，“五志”既是臟腑功能的外在表現，又直接影響著臟腑功能，如《靈樞·百病始生》言“喜怒不節則傷臟”，如果個人情緒失常，會導致臟腑功能受損。

2.2 “腦”“腸”的關系 《靈樞·平人絕谷》言：“神者，水谷之精氣也。”進一步解釋了神的含義，闡述了神與水谷精氣密不可分的關系。人體水谷精氣的運化主要依賴于脾、胃、大腸、小腸等臟腑。脾主運化，胃主受納，故脾胃為“倉廩之官”(《素問·靈蘭秘典論》)。小腸主津，為“受盛之官，化物出焉”(《素問·靈蘭秘典論》)。大腸主液，為“傳導之官，變化出焉”(《素問·靈蘭秘典論》)。四者共同完成精微物質的運化、傳導與變化。大腸、小腸將脾胃所受納之水谷經過“變化”“化物”所產生的精微物質，通過經絡輸布全身，以滋養腦髓。經絡可運行氣血，聯系臟腑。腦與腸經絡相連，《內經》中記錄大腸、小腸之經脈走行皆可“斜絡于顴”(《靈樞·經脈》)，上達于腦。此外，《靈樞·經筋》言：“手陽明之筋……上左角，絡頭。”可見大腸、小腸之經脈與腦相連，生理上具有關聯性。上述中醫學理論與腦腸軸理論中腦腸之間相互聯系的觀點一致。

3 心身同治法的現代醫學認識

3.1 MS與腦腸軸的關系 MS作為常見的心身疾病，與腦腸軸關系密切，主要體現在以下幾個方面。①神經機制：腸道中的微生物變化會刺激廣泛分布于其內的迷走神經，然后對中樞神經系統產生影響。大腦中有許多腸道激素，如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)、脂肪因子(Apelin)、生長激素釋放肽等。GLP-1、生長激素釋放肽可調節糖、脂和胰島素的代謝，脂肪因子可改善胰島素抵抗[7-10]。機體中瘦素、胰島素及胃腸激素會隨著人體能量的變化改變，以維持能量平衡。在生理條件下,機體攝食量、脂肪儲備和能量代謝的改變可引起血中瘦素、胰島素、葡萄糖及胃腸激素[如膽囊收縮素(CCK)、抑胃肽(GIP)等]水平出現相應變化,而位于下丘腦的刺鼠關聯蛋白(AgRP)神經元和促黑素皮質激素(POMC)神經元可通過下丘腦內神經內分泌網絡進行負反饋調節,維持機體能量平衡。MS伴隨瘦素和胰島素水平升高,而下丘腦神經元對瘦素和胰島素的功能反應性降低,導致正常能量平衡負反饋調節失效而出現能量失衡，繼而引發和促進機體代謝紊亂,最終導致糖脂代謝異常，引起MS[11-12]。腸道菌群產生神經活性代謝物5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)也可調節食欲，5-HT通過調節POMC來抑制食欲，調控體質量，而MS患者體內5-HT水平異常升高，不僅促進焦慮狀態的發生，還會使體質量、血糖、血脂升高[13]。②內分泌機制：MS和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸具有關聯性，HPA軸通過調節物質代謝、抗炎、抗感染和免疫調節等作用維持機體內環境平衡。MS患者HPA軸功能調節異常，會導致胰島素抵抗，糖脂代謝紊亂，血壓升高，導致MS的發生發展[14]。過度活躍的HPA軸還可導致腸道菌群失調，促使MS發病。應激狀態時下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)，CRH刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(ACTH),ACTH則通過體循環促進腎上腺皮質釋放糖皮質激素(GC)和皮質醇(COR)，發揮機體應激防御作用。MS患者存在應激障礙，HPA軸功能的活躍或亢進，促使COR分泌增多，導致胰島素抵抗和高胰島素血癥，加重糖代謝紊亂，同時促進中樞交感神經系統活動增強，導致血壓升高、心率增快，這些神經內分泌機制改變可共同促進MS發生發展，并且增加的COR通過對腸道相關免疫組織和腸神經系統的影響導致MS發病[15]。③免疫機制：MS中HPA軸異常可激活腸道免疫系統，導致腸道菌群失調[15]。在腸道菌群失調的狀態下，白細胞介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細胞趨化因子1(MCP-1)、IL-6及其他炎癥因子進入血液循環，介導體內的炎性反應，并引發肥胖、糖尿病、高血壓及胰島素抵抗[16]。可見MS的發生發展與腦腸軸密不可分，一方面,情緒變化可以通過激活腸道免疫系統引起腸道菌群的結構改變；另一方面，腸道菌群可以通過作用于迷走神經、免疫系統、內分泌系統等多種途徑影響大腦的功能和行為變化。

3.2 腦腸軸與抑郁的關系 抑郁的發生、發展與腦腸軸密切相關，其機制與神經、內分泌、免疫等多個系統有關。腦腸軸是中樞神經系統與胃腸道之間相互作用的一個雙向調節系統。腸道菌群通過參與神經、內分泌、免疫系統在腦腸軸中發揮作用[17]。研究發現，通過對腸道菌群的調節可使無菌級(GF)小鼠5-HT水平產生變化[18-19]。腸道菌群還可以對HPA產生影響，而抑郁癥的發作與HPA軸的調節異常密切相關，研究顯示，抑郁癥的形成可能與HPA軸功能亢進有關[20]。研究顯示，應激狀態下腸道菌群紊亂的動物模型的HPA軸異常活躍[21]。另外一項關于益生菌的研究也發現通過調節腸道菌群可對焦慮狀態和HPA軸產生影響[22]。腸道菌群還可以通過抑制炎癥的作用對免疫系統產生影響。機體腸道菌群紊亂時，免疫系統被激活，產生免疫應答導致炎癥介質增加，大量的炎癥細胞因子可通過信號改變、刺激迷走神經和脊髓傳入神經、通過循環系統進入血腦屏障等途徑影響大腦功能。此外，腸道菌群還可以通過促進IL-17和其他炎癥因子的產生，誘導輔助性T淋巴細胞的分化進而影響免疫系統[23]。

4 柴胡加龍骨牡蠣湯現代研究

柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，其組成為小柴胡湯去甘草加龍骨、牡蠣、茯苓、桂枝、鉛丹、大黃。現代藥理研究顯示，柴胡、黃芩、人參、甘草、龍骨、牡蠣、桂枝、茯苓、大黃具有抗抑郁作用[24-26]。大黃、人參等對腸道菌群有影響[27-28]。近年來大量研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯在精神類疾病如神經官能癥、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥等疾病中效果顯著[5]。研究顯示，柴胡加龍骨牡蠣湯可使抑郁大鼠去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-HT水平顯著升高，還能通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸調節激素分泌晝夜節律[29]。柴胡加龍骨牡蠣湯可通過降低下丘腦CRH釋放激素和血清COR含量，穩定HPA軸，改善抑郁樣行為，還能增加錐體神經元細胞數量，以及促進海馬神經元增殖，改善抑郁狀態，還能活化腦垂體內MEK/ERK信號通路，提高DA、5-HT、NE及海馬腦源性神經營養因子(BDNF)的表達水平發揮抗抑郁作用[30-31]。研究發現，柴胡加龍骨牡蠣湯可影響卒中后抑郁患者IL-6、TNF-α、IL-1水平，進而推測本方可以影響免疫系統[32]。現代研究亦證實，腸道菌群可干擾神經系統，導致抑郁、焦慮的發生，同時腸道菌群紊亂也會增加MS的發病風險[33-36]。研究顯示，柴胡龍骨牡蠣湯對精神分裂癥大鼠的腸道菌群具有調節作用，調節腸道菌群可改善抑郁、焦慮[37]。故可認為柴胡加龍骨牡蠣湯對腸道菌群和神經系統有雙向調節作用[38-39]。

5 結語

MS作為一種常見的且對人體健康危害大的疾病，其發生發展與腦腸軸關系密切。腦腸軸理論為腦腸互動，“腦”與“腸”之間相互作用，進而對軀體產生影響。情志不調作為一個重要內因，可引起多種疾病，而情志變化往往源于社會、生活環境的影響。不良的情緒可以引起疾病的發生，而軀體疾病也常造成情志異常，二者相互影響，這就是所謂因郁致病，因病致郁。軀體與精神相互影響，軀體健康有利于精神的調護，正如《靈樞·平人絕谷》所言:“血脈和利,精神乃居。”在治療上重視心身同治，在治療軀體疾病的同時，強調從心身角度治療，一方面給予患者積極的心理疏導，保持其情緒的安定和心情的舒暢，另一方面發揮中醫辨證論治的優勢，心身同治，方能“心安而不懼，形勞而不倦，氣從以順，各從其欲，皆得所愿”(《素問·上古天真論》)。柴胡加龍骨牡蠣湯虛實兼顧，主治少陽樞機不利所致病證。該方有小柴胡湯和解少陽之意，疏肝泄熱，又能益氣扶正兼補脾，使脾運得健，加之安神定志之品，可調和肝、膽、脾、胃氣機，解郁安神，為治療情志病的常用方劑，在MS治療中亦取得了顯著療效[5]，其以“心身同治法”治療MS或可通過調節腦腸軸發揮作用，為今后的臨床治療提供了一個新的思路，值得我們繼續探索發掘。