七氟烷對術后認知功能障礙影響的研究進展

劉輝梅

（桂林醫學院附屬醫院麻醉科，廣西 桂林）

0 引言

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)指的就是在進行手術麻醉處理后部分患者在認知功能上出現改變，主要的表現為患者的認知能力有所降低、記憶功能受損、語言理解能力有所降低等,是一種中樞神經系統的功能障礙。一旦出現POCD患者的術后康復將會受到影響，生活質量嚴重降低,增加了社會和家庭負擔。七氟烷作為一種新型的麻醉藥物在臨床中得到了廣泛的應用，該藥物具有氣味芬芳、組織攝取量小、發生誘導的速度較快、患者蘇醒等待時間短等優點，其被廣泛應用于吸入麻醉或是靜吸復合麻醉[1]。在有關的動物實驗及臨床試驗中得出，應用七氟烷可引發POCD[2,3]，其具體的引發機制并不明確。因此深入了解七氟烷誘發術后認知功能障礙的機理以減少甚至消除認知功能障礙的發生一直是麻醉學研究的熱點和難點。下面就近年來國內外對七氟烷麻醉對術后認知功能障礙的影響作一綜述。

1 七氟烷導致POCD影響的臨床研究

POCD早期主要針對老年人進行相關研究，Koster等[4]對112例應用七氟烷麻醉施行心臟手術患者的研究表明,有24例發生了POCD,隨后1-1.5年的觀察期中,POCD組的死亡率是非POCD患者的近3倍,且POCD患者注意力障礙等問題的發生率明顯高于對照組。Steinmetz等[5]對一項平均年齡67歲的683例應用七氟烷麻醉行非心臟手術患者的研究隨訪發現，該人群發生POCD的比例1周為19.5%、3個月為9.6%。術后1周仍表現POCD癥狀者，其提早退休比例是無POCD者的2.26倍,家庭或政府為其支付的公共交通費增加1.45倍；而3個月時仍診斷為POCD者，其8.5年內的死亡率是對照組的1.63倍。可能因為老年患者中樞神經系統的退化，易導致POCD發生,其他系統諸如內分泌、免疫等的紊亂也可能參與其中。另外，在影響POCD的發生因素中麻醉的持續時間、患者受教育程度、術后發生感染的情況及呼吸并發癥的發生情況。而其危險因素則是高齡，患者的年齡越大，則發生認知功能的概率就越高，出現的損傷程度也就越嚴重，影響的時間也會越長。由此可以看出，七氟烷麻醉不但術后短期致老年患者POCD，在術后還長期存在甚至影響遠期預后。

相比老年人，嬰幼兒大腦神經系統尚處于發育中，神經元的增殖、分化、生長及突觸、軸突的形成都處于快速變化階段，主要在出生后的2-3歲，七氟烷麻醉是否會影響其大腦結構和功能的發育,以及對學習功能的影響一直受到社會的密切關注。有相關的研究結果提示，將七氟烷應用在患兒中會在短時間內引發行為學的改變，患兒會表現出恐懼，容易發怒，有失眠的現象，有的患兒會伴發遺尿。大部分的患兒在出現以上情況后會在麻醉結束后的1個月后自行消失[6]。Keaney 等[7]的研究認為，七氟烷對于幼年的大腦會造成一定的損害，在應用藥物20min后有少部分的兒童會表現出一定的神經行為學改變，表現為易怒、厭食及失眠等，癥狀會在術后的1個月后消失；但Constant等[8]對2-12歲的45名兒童均給予7%的七氟烷誘導行2%的七氟烷麻醉維持的研究發現,麻醉后神經功能評價并無異常。

七氟烷對術后認知功能障礙的影響還與手術本身有關，如心臟手術，長時間的體外循環對術后認知功能也有一定的影響，魏海婷等[9]的研究認為，引發認知功能障礙的危險因素除了年齡、主動脈阻斷時間，七氟烷的應用也是一個主要的因素。還有研究指出，七氟烷麻醉具有腦保護作用[10]，七氟烷能降低腦損傷標志物神經元特異性烯醇化酶（neuron-specifific enolase，NSE）的水平，同時對于腦組織中的炎癥反應能夠進行有效的緩解，對腦神經進行有效的保護，達到更好的認知結局。張天明等[11]研究認為七氟烷可改善老年人術后認知功能障礙，但均存在爭議。

對于七氟烷影響認知功能的研究大部分就是停留在神經功能的測試階段，尤其是在兒童的研究中，對于神經行為學的評價僅僅是建立在家長對于兒童的觀察層面,沒有從POCD的發生機制及大腦形態學改變方面做出研究結論，因此需要動物實驗的研究來做支撐。

2 七氟烷致POCD影響的基礎研究

目前科研工作者對七氟烷致POCD的動物實驗主要選用大鼠、小鼠，且以幼年大鼠和老年大鼠居多，相對應于臨床研究選擇的嬰幼兒及老年人。Satomoto等[12]將6日齡的C57BL/6小鼠暴露在3%七氟烷中6h,大量的神經細胞發生凋亡，同時成年期的大鼠在學習及社會交流方面也會出現障礙。但Bercker等[13]發現，3%-5%七氟烷6h對于6日齡wistar大鼠在大腦組織及遠期的學習能力下降上不會造成影響。這就足以見得七氟烷對于幼齡在大腦方面的影響仍存在不一致的結果，需要對于具體的影響機制進行深入的探究。有研究[14]表明大鼠最小肺泡濃度值約為2.4%,對大鼠給予低濃度七氟烷并不會在學習能力上產生明顯的影響。而有的研究[15]提出，對大鼠使用3%七氟烷，導致其術后1d出現認知功能下降。Wiklund等[16]發現,對于老年小鼠使用2.6%的七氟烷后其在識別物體上出現功能障礙，同時記憶能力也受到影響。有研究顯示，在老年哺乳動物中使用吸入麻醉藥可發生POCD，其原因就是年齡越大，大腦的儲備能力明顯下降，容易遭受神經毒性的影響。楊美華等[17]研究認為不同濃度七氟烷對大鼠術后認知功能的影響不同，低濃度七氟烷不影響老年大鼠術后認知功能，且大鼠術后認知功能還與手術創傷等有關。

3 七氟烷致POCD的相關機制

3.1 中樞神經系統炎癥反應與POCD

有大量的研究結果顯示，POCD的發生受到血漿炎性因子水平的影響，一旦發生后患者腦脊液中IL-1β和IL-6水平有明顯的上升[18]。在有關的動物實驗中表明，麻醉后實驗動物在學習及記憶方面功能均會受到損害，同時動物的血液及腦促炎因子水平均升高，在這過程中小膠質細胞及血源性免疫細胞會被激活，這就增加了神經炎癥及神經損傷的發生[19]。在近期的研究中顯示，中樞神經系統內的炎癥反應會受到麻醉和手術的影響，且這種影響可以是直接的，也可以是間接的[20,21]。有許多研究發現七氟烷能夠引起小鼠海馬區神經炎性因子化IL-6和TNF-α表達水平增高,認知功能降低[22],Tian等[23]發現采用米諾環素可通過抑制七氟烷引起的老年大鼠海馬區炎性因子表達而改善其認知功能,提示神經炎性反應可能是七氟烷引起老齡大鼠認知功能障礙的重要原因之一。有學者[24]認為C反應蛋白與心血管疾病的老年患者認知功能相關；對老年鼠進行外周注射多糖會出現廣泛的炎癥反應,腦內促炎因子(IL-6、IL-lβ、TNF-α）增加,同時在行為及認知上出現異常和障礙。有研究表明[25,26],無論是動物還是人類出現認知功能損傷均與神經系統的炎癥反應有關系,主要就是促炎因子出現累積，同時小膠質細胞被活化，且在活化的過程中釋放出促炎因子，主要的形式為TNF-α、IL-1β、IL-6，加劇了對腦神經炎性反應，導致認知功能損傷的發生。在不同腦區,促炎因子可通過誘發小膠質細胞活化引起相同促炎因子的累積[27],并且這些促炎因子可以抑制長時程增強（long term enhancement，LTP）[28],誘發神經行為學損傷，提示七氟烷誘發老年大鼠術后認知功能障礙這一過程可能與可增強術后海馬膠質細胞的活化有關。

3.2 神經元凋亡與POCD

七氟烷引起的認知功能降低可能與海馬神經元的調亡有關，Chen等[29]發現七氟烷能夠通過提高淀粉樣前體蛋白剪切酶的水平而導致海馬神經元內淀粉樣蛋白聚集并進一步導致caspase系統被激活而誘發調亡。也有研究表明,七氟烷具有激活caspase-3引起神經元凋亡的作用[30]及激活caspase-3從而調控膠質細胞的活化，最終對大鼠的認知功能造成不良影響。認知功能受到突觸可塑性、長時程增強及長時程抑制的影響。小膠質細胞對于樹突棘的重構及消除有很好的調節作用[31]，影響突觸可塑性,TNF-α表達增加損傷突觸可塑性顯著影響LTP[32]。TNF-α與髓樣細胞分化因子共同造成了認知功能損害[33],IL-6是小膠質細胞抑制神經再生的關鍵調節因子[34]。

3.3 其他可能機制與POCD

有臨床研究發現，術后認知功能障礙的發生可能與Klotho(Kl)基因蛋白降低有著一些相關性[35]，通過實驗發現，去除Kl基因的小鼠和人老時的一些表現非常相近[36]。褪黑素（melatonin, MT）是一種神經內分泌激素，主要在哺乳動物的松果體產生，多項研究發現MT具有調節生物節律、中樞神經系統保護、免疫的調節等作用[37]，近年來有MT和POCD存在著一定的聯系的報道。有希望成為POCD的治療和預防的一個新的路徑。早期有研究認為中樞膽堿能系統退行性改變、煙堿受體的拮抗、NMDA受體的抑制、抑制谷氨酸的釋放、糖皮質激素水平的改變、Tau蛋白的憐酸化、ApoE基因、NSE和S-lOOp均與術后認知功能的損傷有關[38,39]。熊俊成等[40]研究發現，術后出現POCD患者中，Tau蛋白磷酸化水平較非POCD患者顯著升高。

綜上所述，七氟烷對手術麻醉后認知功能的影響不管是動物實驗研究還是臨床研究均無確切定論，但該藥物對于患者圍術期的認知功能確實會造成影響[41]，但影響的具體情況需要進行深入的探究。